Transplante de microbioma intestinal associado à imunoterapia é testado em câncer de esôfago e de estômago
Um ensaio clínico japonês de fase I-II combina antibióticos e transplante de microbiota fecal de doadores com inibidores de checkpoint no câncer de esôfago e de estômago avançado.
Resumo
Os cânceres avançados de esôfago e de estômago são difíceis de tratar, e a imunoterapia ajuda apenas alguns pacientes. Como as bactérias intestinais influenciam a função imunológica, pesquisadores no Japão estão testando se a "reinicialização" do microbioma intestinal pode melhorar a resposta ao tratamento. Os pacientes tomam três antibióticos por uma semana para eliminar as bactérias existentes. Em seguida, recebem uma única dose de bactérias fecais de um doador saudável, administrada por colonoscópio, e iniciam a imunoterapia no dia seguinte. Este artigo descreve o plano do ensaio clínico, e não resultados. O objetivo principal é a segurança, e a equipe também acompanhará a redução do tumor e a sobrevida. Amostras de sangue, fezes e tecido serão estudadas para identificar marcadores que indiquem quem se beneficiará. Em agosto de 2025, sete pacientes já haviam sido incluídos. A abordagem é promissora, mas ainda não comprovada.
Resumo Detalhado
Os cânceres de esôfago e de estômago continuam difíceis de tratar. Mesmo com a adição de inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) à quimioterapia, estima-se que a sobrevida global mediana após o tratamento de primeira linha seja de apenas 13 a 17 meses. As evidências sugerem que a microbiota intestinal modula a imunidade sistêmica e antitumoral. No melanoma metastático, um único transplante de microbiota fecal (FMT) de doadores saudáveis, realizado antes da terapia anti-PD-1, foi associado a uma taxa de resposta de 65%, em comparação com cerca de 30% normalmente relatados. Um ensaio de fase Ib de 2024 também constatou que o FMT de pacientes respondedores restaurou o benefício em tumores sólidos refratários ao anti-PD-1.
Este artigo é uma descrição de protocolo, não um relato de resultados, de um ensaio de fase I-II em instituição única no National Cancer Center Hospital, no Japão (jRCTs031240170). Os pacientes tomam amoxicilina (1.500 mg/dia), fosfomicina (3.000 mg/dia) e metronidazol (750 mg/dia) por via oral durante uma semana (mínimo de cinco dias) para reduzir as bactérias residentes. Pelo menos dois dias depois, recebem uma dose de 200 mL de solução de microbiota do doador por colonoscopia total, e a terapia com ICI começa no dia seguinte. A solução é preparada pela Juntendo University e pela Metagen Therapeutics. Os autores citam dados de colite ulcerativa que mostram remissão de 82% com pré-tratamento antibiótico versus 58% sem ele.
Uma parte de segurança inclui de 3 a 6 pacientes por coorte (6 a 12 no total). A coorte 1 recebe quimioterapia mais nivolumabe ou pembrolizumabe, e a coorte 2 (apenas carcinoma espinocelular de esôfago) recebe nivolumabe mais ipilimumabe. Se os critérios de segurança forem atendidos, uma parte de expansão inclui 10 pacientes por coorte: duas coortes de esôfago e uma de estômago. São elegíveis adultos com status de desempenho ECOG 0–1, doença mensurável e função orgânica adequada. Os critérios de exclusão incluem tumores HER2-positivos, doença inflamatória intestinal, doença autoimune ativa, uso recente de esteroides ou imunossupressores, infecção ativa e HIV ou hepatite B/C. Os doadores passam por extensa triagem de patógenos, sangue e fezes, incluindo bactérias resistentes a medicamentos e SARS-CoV-2.
O desfecho primário é a toxicidade limitante de dose (DLT) do dia 1 ao dia 28 após o FMT. DLT significa toxicidade não hematológica de grau 3–4 possivelmente relacionada ao FMT, ou atraso de 14 dias ou mais na quimioterapia. Os desfechos secundários são taxa de resposta, taxa de controle da doença, sobrevida livre de progressão, sobrevida global e eventos adversos, com tomografia computadorizada a cada 8 semanas e, depois, a cada 12 semanas após a semana 24. A eficácia usa o primeiro estágio do desenho de futilidade em dois estágios de Simon. As taxas de resposta limiares são de 45% (fluorouracila/cisplatina mais anticorpo anti-PD-1), 30% (nivolumabe mais ipilimumabe) e 50% (quimioterapia gástrica mais nivolumabe). Uma coorte é interrompida se o número de respondedores for ≤5/10, ≤4/10 ou ≤6/11.
O trabalho translacional é extenso. As fezes são coletadas após os antibióticos e nas semanas 4 e 8, o sangue na semana 8, e biópsias do tumor e do epitélio intestinal antes e depois do tratamento. A citometria de fluxo traçará o perfil de células T CD4+, CD8+ e reguladoras, células NK, células MAIT e células supressoras derivadas de mieloides. A imuno-histoquímica avaliará as alterações no microambiente imunológico tumoral. Análises multiômicas (metabolômica, proteômica, transcriptômica, epigenômica, genômica) buscam identificar biomarcadores preditivos.
O recrutamento começou em junho de 2024, e sete pacientes haviam sido incluídos até agosto de 2025, mas não são relatados dados de segurança ou eficácia. O desenho é de braço único com coortes pequenas, portanto não consegue separar o efeito do FMT do efeito dos antibióticos ou da terapia padrão com ICI. Os resultados serão preliminares e geradores de hipóteses, e estudos randomizados maiores seriam necessários para confirmar qualquer benefício.
Principais Descobertas
- Seven patients enrolled between June 2024 and August 2025; no efficacy or safety results are reported yet
- Median overall survival after first-line ICI plus chemotherapy in these cancers is estimated at only 13–17 months
- Prior melanoma work cited a 65% response rate with FMT plus anti-PD-1 versus about 30% typical for anti-PD-1 alone
- Ulcerative colitis FMT remission was 82% with antibiotic pretreatment versus 58% without, supporting the A-FMT rationale
- Regimen: 1 week of amoxicillin 1,500, fosfomycin 3,000, and metronidazole 750 mg/day, then one 200 mL colonoscopic FMT, with ICI starting the next day
- Safety part enrolls 6–12 patients total; expansion enrolls 10 per cohort, with futility stops at ≤5/10, ≤4/10, or ≤6/11 responders
- Primary endpoint is dose-limiting toxicity over days 1–28, with CT response assessment every 8 weeks
Metodologia
Este é um protocolo (versão 3.2) de um ensaio clínico de fase I-II, de braço único e realizado em uma única instituição no Japão, com uma parte de confirmação de segurança seguida de uma parte de expansão. As coortes são separadas por tipo de câncer e regime terapêutico: carcinoma espinocelular de esôfago e adenocarcinoma gástrico/da junção esofagogástrica. O desfecho primário é a toxicidade limitante de dose, classificada segundo o CTCAE v5.0 ao longo de 28 dias. A eficácia utiliza o primeiro estágio do desenho de dois estágios de Simon, com limites de futilidade baseados em taxas de resposta históricas. Os conjuntos de análise incluem o conjunto de análise completo, o conjunto por protocolo e o conjunto de análise de segurança.
Limitações do Estudo
Os autores observam que o estudo está em andamento, sem dados de desfechos, e que o desenho de braço único não possui grupo controle, de modo que o benefício não pode ser atribuído especificamente ao FMT ou aos antibióticos. As coortes são pequenas (cerca de 10 pacientes cada), e os cânceres de esôfago e de estômago diferem biologicamente. A colaboração com a Metagen Therapeutics, que ajuda a preparar o produto de FMT, é divulgada no desenho do estudo; declarações formais de conflito de interesses não foram fornecidas no texto disponibilizado.
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