A Ferroptose Potencializa a Imunidade Antitumoral ao Degradar o Imunossupressor SHP2

O câncer colorretal (CCR) continua sendo a quinta principal causa de mortalidade por câncer na China, com mais de 592.000 novos casos apenas em 2022. Apesar dos avanços na imunoterapia com inibidores de checkpoint anti-PD-1, muitos tumores resistem ao tratamento. Este estudo explora um novo mecanismo pelo qual a ferroptose — uma forma regulada e dependente de ferro de morte celular, impulsionada pela peroxidação lipídica — pode potencializar respostas imunes antitumorais e sensibilizar tumores à imunoterapia.

Para estabelecer a conexão biológica, os pesquisadores analisaram um conjunto de dados de transcriptoma de célula única com 48.640 células provenientes de 10 amostras tumorais humanas de CCR não tratadas (GSE205506). Utilizando a pontuação AUCell de 484 genes relacionados à ferroptose do banco de dados FerrDb V2, eles definiram populações de células cancerosas com alta e baixa atividade FerrOptic. A análise de enriquecimento de conjunto de genes (GSEA) revelou que células com ferroptose elevada apresentaram atividade marcadamente aumentada das vias de Resposta ao Interferon Gama e de sinalização JAK-STAT em comparação com células de ferroptose baixa. Essa correlação foi confirmada de forma independente em um modelo de infarto do miocárdio com ferroptose induzida (GSE114695), no qual os alvos a jusante de STAT1 estavam substancialmente regulados para cima.

In vitro, células de câncer de cólon SW480 tratadas com RSL3 foram submetidas à espectrometria de massa proteômica, revelando enriquecimento de vias imunes e regulação positiva das proteínas de apresentação de antígenos HLA-A, HLA-C e B2M. Criticamente, a SHP2 — uma tirosina fosfatase não receptora que regula negativamente a sinalização de STAT1 — foi significativamente reduzida após o tratamento com RSL3 em células SW480 e SW620, de maneira dependente de dose e tempo. Essa redução foi dependente de ferroptose: o inibidor específico de ferroptose Ferrostatin-1 reverteu a regulação negativa de SHP2 causada tanto pelo RSL3 quanto pela erastin em múltiplas linhagens celulares de CCR e em células de câncer cervical HeLa. Importante ressaltar que o RSL3 não reduziu o mRNA de SHP2; ao contrário, o mRNA de SHP2 apresentou um leve aumento, descartando a supressão transcricional.

O mecanismo de degradação de SHP2 foi atribuído à autofagia mediada por chaperonas (CMA). O tratamento com RSL3 fez com que a SHP2 se co-localizasse com LAMP-2A nas membranas lisossomais, e a interação entre SHP2 e a chaperona de CMA HSC70 aumentou significativamente. Um motivo semelhante ao KFERQ nos resíduos 530–534 de SHP2 foi identificado como essencial: a mutação desse motivo aboliu a degradação de SHP2 induzida por RSL3. O bloqueio da CMA por meios genéticos (silenciamento de LAMP-2A) ou farmacológicos preservou os níveis de SHP2 e anulou os efeitos imunoestimuladores da indução de ferroptose.

Funcionalmente, a combinação de RSL3 com IFN-γ amplificou significativamente a fosforilação de p-STAT1, a translocação nuclear e a expressão a jusante de MHC I (HLA-ABC), PD-L1 e CXCL10, tanto nos níveis de mRNA quanto de proteína, em comparação com IFN-γ isolado. Essa sensibilidade aumentada se traduziu em maior suscetibilidade das células cancerosas tratadas com RSL3 à destruição mediada por células T em experimentos de co-cultura. In vivo, modelos tumorais em camundongos confirmaram que o RSL3 reduziu a SHP2 intratumoral, aumentou a infiltração de células T CD8+ IFN-γ+ e potencializou a apoptose de células tumorais. A combinação de RSL3 com anticorpo anti-PD-1 produziu controle superior do crescimento tumoral em comparação com qualquer monoterapia, oferecendo uma justificativa pré-clínica convincente para essa abordagem combinada.

O estudo apresenta ressalvas importantes. Todos os dados in vivo provêm de modelos tumorais singênicos em camundongos, e a aplicabilidade clínica do próprio RSL3 permanece incerta, dado seu perfil farmacológico. A relação entre a superexpressão de SHP2, a resistência à ferroptose e a ausência de resposta à imunoterapia merece validação clínica prospectiva. Ainda assim, este trabalho identifica um eixo mecanístico claro — ferroptose → degradação de SHP2 mediada por CMA → amplificação da sinalização IFN-γ/STAT1 → melhora da citotoxicidade de células T — que pode orientar o desenvolvimento racional de estratégias combinadas de imunoterapia do câncer.