Estratégia Dupla de Ferroptose Desmonta o Escudo Imunológico do Câncer de Fígado em Camundongos

O carcinoma hepatocelular (CHC) permanece um dos cânceres mais letais no mundo, em parte porque seu microambiente tumoral (TME) é profundamente imunossupressor. Os macrófagos associados ao tumor (TAMs) com polarização M2 estão entre as células imunossupressoras mais abundantes no CHC, secretando TGF-β e IL-10 para atenuar a imunidade antitumoral. O sorafenibe (SF), a terapia sistêmica de primeira linha para o CHC, induz ferroptose por meio da inibição do eixo SLC7A11–GPX4, mas sua eficácia clínica é limitada por mecanismos de resistência e baixa biodisponibilidade.

Este estudo identifica um mecanismo-chave de resistência: a regulação positiva da proteína supressora de ferroptose 1 (FSP1), que, independentemente do GPX4, converte ubiquinona e vitamina K em suas formas hidroquinonas, neutralizando os peróxidos lipídicos e bloqueando a ferroptose. A análise bioinformática de múltiplos conjuntos de dados de sequenciamento de RNA em célula única provenientes de pacientes com CHC associado ao HBV e de etiologia não viral confirmou que a FSP1 está enriquecida tanto em células tumorais quanto em TAMs M2, correlaciona-se com maior infiltração de TAMs imunossupressores e prediz prognóstico desfavorável. De forma crítica, o próprio tratamento com SF regulou positivamente a FSP1, criando um ciclo de retroalimentação de resistência.

Para superar esse obstáculo, os pesquisadores desenvolveram o Sv@PM-M2p — uma nanopartícula biomimética responsiva a GSH, construída a partir de um núcleo polimérico de PLGA ligado por pontes dissulfeto e co-carregado com SF e o inibidor de FSP1 independente de espécie viFSP1 (vF), revestido com membranas de células de CHC isoladas conjugadas com peptídeo de ligação a macrófagos M2 (M2pep). Este design de duplo direcionamento explora o homing homólogo mediado pela membrana de CHC para células tumorais e o reconhecimento de TAMs M2 mediado por M2pep. Após a internalização, o GSH intracelular elevado cliva as pontes dissulfeto, liberando ambos os fármacos para inibir simultaneamente o GPX4 e a FSP1, depleta o GSH e induz a peroxidação lipídica — desencadeando ferroptose tanto em células de CHC quanto em TAMs M2.

In vitro, a combinação de SF e vF em doses baixas produziu morte celular ferroptótica sinérgica em linhagens humanas e murinas de CHC e em macrófagos com polarização M2, confirmada por acúmulo de peróxidos lipídicos, alterações na morfologia mitocondrial e ensaios de morte celular. As células em ferroptose liberaram padrões moleculares associados a danos (DAMPs), promoveram a maturação de células dendríticas e potencializaram a fagocitose por macrófagos. In vivo, o Sv@PM-M2p demonstrou acúmulo e penetração tumorais superiores em modelos CDX e de aloenxerto de CHC, inibindo significativamente o crescimento tumoral e remodelando o TME: reduzindo os TAMs M2, aumentando os macrófagos M1 e intensificando a infiltração de células T citotóxicas CD8+. A combinação do Sv@PM-M2p com anticorpo anti-PD-L1 suprimiu ainda mais as metástases à distância e a recorrência tumoral, estabelecendo imunidade antitumoral duradoura. Em modelos PDX humanizados imunologicamente, representando CHC associado ao HBV e de etiologia não viral, o Sv@PM-M2p superou os esquemas clínicos de primeira linha vigentes.

Este trabalho estabelece uma prova de conceito convincente para a indução de ferroptose por dupla via como estratégia para simultaneamente eliminar células cancerosas e desmantelar sua rede de suporte imunossupressor de macrófagos, com benefício sinérgico a partir do bloqueio de checkpoints imunológicos. A abordagem se destaca por seu design translacional — utilizando SF aprovado clinicamente, um inibidor de FSP1 bem caracterizado e um nanocarreador biomimético — embora ainda seja pré-clínica e necessite de validação em ensaios clínicos em humanos.