Peptídeo do Exercício MOTS-c Bloqueia Via Principal de Fibrose em Corações Diabéticos

A cardiomiopatia diabética (CMD) afeta centenas de milhões de pessoas com diabetes tipo 2 em todo o mundo, progredindo por meio de fibrose miocárdica em direção à insuficiência cardíaca. Embora o exercício aeróbico seja uma intervenção cardioprotetora bem estabelecida, a adesão continua sendo uma grande barreira clínica. O MOTS-c, um peptídeo mitocondrial de 16 aminoácidos que circula sistemicamente e aumenta durante a atividade física, tem sido proposto como um mimético do exercício com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. Este estudo buscou caracterizar os mecanismos moleculares pelos quais tanto o exercício aeróbico quanto o MOTS-c atenuam a fibrose cardíaca em um modelo de DMT2 em ratos.

Sessenta ratos Sprague-Dawley machos foram divididos em cinco grupos: controles saudáveis (C), diabéticos sem tratamento (D), diabéticos com exercício (DE), diabéticos com injeção de MOTS-c (DM) e diabéticos com ambas as intervenções (DME). O diabetes foi induzido por meio de sete semanas de alimentação hiperlipídica seguida de uma única injeção intraperitoneal de estreptozotocina (30 mg/kg). Os grupos de exercício realizaram corrida em esteira a 15 m/min por uma hora diária, cinco dias por semana durante oito semanas. Os grupos MOTS-c receberam 0,5 mg/kg por via intraperitoneal cinco vezes por semana ao longo do mesmo período. Os desfechos incluíram glicemia de jejum, insulina, HOMA-IR, perfis lipídicos, ecocardiografia, colorações histológicas (HE e Masson) e sequenciamento do transcriptoma cardíaco completo, seguido de análise de enriquecimento funcional e validação de vias nos níveis de mRNA e proteína.

Os ratos diabéticos apresentaram glicemia de jejum, triglicerídeos, LDL-C e HOMA-IR significativamente elevados, além de HDL-C reduzido. A ecocardiografia confirmou comprometimento da função sistólica (redução da FE e do FS) e diastólica (redução da relação E/A). A coloração de Masson demonstrou acentuado acúmulo de colágeno no grupo D. As três intervenções — exercício, MOTS-c e sua combinação — reverteram significativamente esses déficits metabólicos e funcionais, com o grupo combinado DME apresentando, em geral, as melhoras mais expressivas. A histologia confirmou redução da fibrose intersticial nos grupos de intervenção.

O perfil transcriptômico foi o eixo mecanístico central do estudo. A análise de expressão gênica diferencial identificou o THBS1 (Trombospondina-1) como o gene mais significativamente regulado para cima nos corações diabéticos, com notável regulação para baixo após o tratamento com exercício e MOTS-c. O THBS1 é um ativador conhecido do TGF-β latente, um regulador central da fibrose cardíaca. A análise de vias confirmou a supressão do eixo THBS1/TGF-β, com reduções subsequentes em marcadores pró-fibróticos, incluindo colágeno dos tipos I e III, tanto nos níveis de mRNA quanto de proteína. Isso sugere que o exercício aeróbico e o MOTS-c convergem para um freio molecular compartilhado, aplicado à sinalização fibrogênica.

Esses achados posicionam o THBS1 como um alvo terapêutico viável na CMD e elevam o MOTS-c ao status de mimético do exercício com relevância clínica. O estudo fornece uma justificativa mecanística para o desenvolvimento farmacológico de terapias baseadas em MOTS-c para pacientes que não conseguem se exercitar adequadamente. No entanto, o trabalho está limitado a um modelo animal e a uma janela de intervenção curta, e a translação para humanos exigirá cuidadosa otimização de dose e avaliação de segurança.