Peptídeo Mitocondrial MOTS-c Protege Células Pancreáticas do Envelhecimento para Bloquear o Diabetes

O diabetes envolve a perda progressiva da massa e da função das células β pancreáticas, e a senescência celular — um estado de parada irreversível do crescimento acompanhado de um fenótipo secretório pró-inflamatório — é hoje reconhecida como um mecanismo compartilhado que impulsiona tanto o diabetes tipo 1 (T1D) quanto o tipo 2 (T2D). A disfunção mitocondrial é uma característica marcante da senescência, mas o papel dos peptídeos codificados pelas mitocôndrias na senescência das células β ainda não havia sido investigado.

Este estudo concentrou-se no MOTS-c (mitochondrial ORF of the 12S rRNA type-c), um peptídeo bioativo codificado no genoma mitocondrial que regula a homeostase metabólica pelas vias AMPK e mTOR. Os pesquisadores primeiro demonstraram que a expressão de MOTS-c declina com a idade nas ilhotas pancreáticas em múltiplos conjuntos de dados de humanos e camundongos, e confirmaram por meio de ELISA próprio que os níveis circulantes de MOTS-c são significativamente mais baixos em pacientes com T2D (n=45, idade média ~65 anos) em comparação com controles saudáveis (n=19, idade média ~29 anos).

Utilizando três modelos complementares em camundongos — camundongos C57BL/6 cronologicamente envelhecidos (60–90 semanas de idade), camundongos C57BL/6 tratados com S961 (um modelo de senescência aguda específica das células β e hiperglicemia induzida pelo antagonista do receptor de insulina S961 via bomba osmótica) e camundongos NOD (um modelo autoimune de T1D) —, a equipe demonstrou que o tratamento intraperitoneal com MOTS-c (0,5 mg/kg/dia) reduziu marcadores canônicos de senescência, incluindo γ-H2AX, p16 (Cdkn2a), p21 (Cdkn1a), e as citocinas do fenótipo secretório associado à senescência (SASP) IL-1β e IL-6. O tratamento com MOTS-c também melhorou a tolerância à glicose nos testes intraperitoneais de tolerância à glicose e preservou a secreção de insulina nesses modelos. Em camundongos NOD, a combinação de MOTS-c com exendin-4 (um agonista do receptor de GLP-1) proporcionou proteção aditiva contra o início do diabetes autoimune.

Do ponto de vista mecanístico, análises transcriptômicas e metabolômicas em ilhotas pancreáticas e células β Min6 revelaram que o MOTS-c modula o eixo de transporte aspartato–glutamato — regulando especificamente Slc1a5 (ASCT2, um transportador de glutamina), isoformas da glutaminase (Gls1/Gls2) e componentes da malato-aspartato shuttle (Got1, Got2, Mdh1, Mdh2) — para reduzir a senescência dependente de glutaminólise. O MOTS-c também apresentou efeitos não-célula-autônomos: o meio condicionado de ilhotas tratadas com MOTS-c reduziu marcadores de senescência em células de ilhotas receptoras não tratadas, sugerindo um mecanismo parácrina.

Esses achados posicionam o MOTS-c como um agente senoterapêutico promissor tanto para o T1D quanto para o T2D, atuando a montante de múltiplas vias de senescência ao coordenar a comunicação mitocondrial-nuclear por meio de sinalização peptídica. O trabalho abre um novo arcabouço conceitual: o de que o declínio da produção de peptídeos mitocondriais com a idade pode contribuir diretamente para a senescência das células β e para o risco de diabetes.