Biomarcadores sanguíneos revelam como a glia e os vasos sanguíneos mudam ao longo dos estágios da doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer é cada vez mais vista como um transtorno multicelular, no qual inflamação, problemas na barreira hematoencefálica e danos à unidade neurovascular evoluem em paralelo ao amiloide e à tau. Os exames de sangue são mais baratos, menos invasivos e mais fáceis de repetir do que o exame do líquido cefalorraquidiano ou o PET, de modo que entender quais marcadores não centrais acompanham a doença é importante tanto para a prática clínica quanto para os ensaios clínicos. Poucos estudos examinaram, na mesma coorte, marcadores das células de suporte do cérebro e marcadores dos vasos sanguíneos em conjunto, e essa é a lacuna que esta análise buscou preencher.

Com dados da Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, os autores montaram uma coorte com covariáveis completas de 2.650 participantes (1.027 cognitivamente sem comprometimento, 1.187 com comprometimento cognitivo leve e 436 com demência de Alzheimer). Eles mediram no plasma GFAP (astrócitos), sTREM2 (micróglia), VEGF (angiogênese) e sICAM-1 e sVCAM-1 (ativação endotelial). As amostras específicas de cada biomarcador variaram de 566 a 1.001 pessoas na linha de base. Os modelos usaram regressão linear e modelos de efeitos mistos ajustados por idade, sexo, escolaridade e APOE ε4, com correção de Benjamini-Hochberg. Os modelos vasculares também foram ajustados por IMC, pressão arterial, medicamentos, tabagismo e função renal.

O GFAP apresentou o sinal mais claro. As medianas foram de 125,7, 165,8 e 238,6 pg/mL nos grupos sem comprometimento cognitivo, com CCL e com DA, respectivamente. Após o ajuste, o GFAP estava 21,5% mais alto no CCL e 56,3% mais alto na DA (q = 1,7 × 10⁻¹⁴). A AUC para DA versus sem comprometimento foi de 0,822, com d de Cohen de 1,23. O sTREM2 não diferiu conforme o diagnóstico (AUC 0,507). VEGF e sVCAM-1 estavam 14,1% e 14,7% mais altos na DA (q = 0,014 e 0,002), mas as AUCs foram de apenas 0,612 e 0,625, com mais de 80% de sobreposição na distribuição.

Ao longo do tempo, o GFAP aumentou 4,50% ao ano e o sTREM2 2,99% ao ano nos participantes sem comprometimento cognitivo. Nenhum dos dois apresentou interação significativa entre diagnóstico e tempo, portanto as taxas de mudança não diferiram por estágio. Em uma janela de 12 meses, o sICAM-1 caiu 23,3% ao ano nos participantes sem comprometimento, e essa queda foi atenuada no CCL e na DA. O sVCAM-1 aumentou 8,6% ao ano nos participantes sem comprometimento, com interações negativas no CCL e na DA. Esses padrões vasculares se mantiveram após o ajuste por fatores cardiometabólicos e renais, por diagnóstico variável no tempo e com a separação entre CCL estável e convertidores. As correlações gliais-vasculares não foram significativas, mas se basearam em apenas 64 a 94 participantes com dados sobrepostos.

Os achados sugerem que o GFAP é o marcador não central mais útil para o estadiamento, enquanto os marcadores vasculares mostram pequenas diferenças em nível de grupo, sem valor diagnóstico individual. As vias gliais e vasculares não progrediram de forma sincronizada. As ressalvas são consideráveis: o acompanhamento vascular foi de apenas 12 meses, os resultados nulos de sICAM-1 e sTREM2 tiveram poder estatístico insuficiente (diferenças mínimas detectáveis de 16,5% e 14,3%) e a disponibilidade dos ensaios não foi aleatória em relação ao diagnóstico. Muitos participantes tinham uma única medição, e a amostra vascular tinha poucos participantes sem comprometimento cognitivo (10,2%).