Inclinações de Biomarcadores Sanguíneos Preveem Quais Pessoas com Queixas Subjetivas de Memória Desenvolverão Demência

A patologia da doença de Alzheimer começa a se acumular no cérebro décadas antes de qualquer sintoma clínico aparecer. Para indivíduos que se apresentam em clínicas de memória com declínio cognitivo subjetivo (DCS) — preocupação com memória autorrelatada sem déficit mensurável — a questão é quais deles estão em uma trajetória genuína de Alzheimer. Este estudo do Alzheimer Center Amsterdam utilizou coletas repetidas de sangue para investigar se a trajetória dos biomarcadores plasmáticos, e não apenas seus valores pontuais, poderia responder a essa pergunta de forma confiável.

A coorte SCIENCe incluiu 298 adultos com DCS entre 2005 e 2021, acompanhados anualmente para avaliação cognitiva e diagnosticamente para progressão para comprometimento cognitivo leve (CCL) ou demência, com coletas plasmáticas bienais (mediana de 3 amostras por pessoa, máximo de 5; acompanhamento médio de 4,8 anos, máximo de 15,6 anos). O status de amiloide no início do estudo foi confirmado por PET de amiloide (n=206) ou análise de líquido cefalorraquidiano (n=92): 80 participantes eram amiloide-positivos (A+) e 218 eram amiloide-negativos (A−). Os quatro biomarcadores plasmáticos medidos foram pTau217 (refletindo patologia combinada de amiloide e tau), razão Aβ42/40 (carga de amiloide), GFAP (astrocitose reativa) e NfL (lesão neuroaxonal). Modelos de efeitos mistos caracterizaram as trajetórias longitudinais; modelos de riscos proporcionais de Cox relacionaram as inclinações dos biomarcadores à progressão clínica.

Os valores basais plasmáticos de pTau217, GFAP e NfL foram significativamente mais elevados nos indivíduos A+ em comparação aos A− (β = 1,11; 0,69 e 0,36 desvios-padrão, respectivamente; todos com p < 0,001). Ao longo do tempo, esses três biomarcadores aumentaram significativamente mais rápido no grupo A+ (interação tempo × status de amiloide β = 0,07 para pTau217, p < 0,001; 0,07 para GFAP, p < 0,001; 0,05 para NfL, p = 0,005). A razão Aβ42/40 apresentou o padrão esperado de declínio no grupo A+, mas não atingiu significância no termo de interação, sugerindo que sua trajetória se estabiliza nesta fase inicial.

A inclinação da trajetória individual de pTau217 e GFAP foi independentemente associada ao declínio cognitivo em todos os cinco domínios avaliados — memória, atenção, linguagem, função executiva e cognição global (β para interação tempo × inclinação do biomarcador variando de −0,02 a −0,04). Uma inclinação declinante da razão Aβ42/40 foi associada ao declínio da cognição global e da linguagem, e uma inclinação crescente do NfL foi associada ao declínio da cognição global, da linguagem e da função executiva. Para a progressão clínica de DCS para CCL ou demência (68 eventos durante o acompanhamento), uma inclinação mais acentuada de pTau217 apresentou a maior razão de risco (HR 3,6; IC 95% 1,8–7,4 por aumento de 0,05 DP/ano; C-index 0,89), seguida por uma inclinação mais acentuada de NfL (HR 2,6; IC 95% 1,3–5,2; C-index 0,77) e de GFAP (HR 1,5; IC 95% 1,0–2,2; C-index 0,81). A inclinação da razão Aβ42/40 não foi preditora independente da progressão clínica nesta coorte de DCS.

Uma descoberta particularmente relevante para a prática clínica envolveu a conversão do status dos biomarcadores. Entre os 218 participantes que eram biomarcador-negativos no início do estudo, aproximadamente 20% — um em cada cinco — tornaram-se biomarcador-positivos durante o acompanhamento. Essa conversão foi clinicamente significativa: os conversores apresentaram declínio cognitivo mais rápido e taxas de progressão mais elevadas do que aqueles que permaneceram negativos. Essa descoberta tem implicações imediatas para o delineamento de ensaios clínicos e para o monitoramento clínico: um exame de sangue negativo no início do estudo não é uma garantia permanente, e os testes seriados agregam informações prognósticas que uma única avaliação não é capaz de fornecer.

O estudo apoia pTau217 e GFAP como os candidatos mais promissores entre os biomarcadores sanguíneos atuais para o monitoramento longitudinal do Alzheimer pré-clínico. O elevado C-index para a inclinação de pTau217 (0,89) é comparável às métricas baseadas em líquido cefalorraquidiano e PET, sugerindo que um protocolo simples de coletas repetidas de sangue poderia substituir o monitoramento invasivo ou custoso na população com DCS — altamente relevante à medida que as terapias modificadoras da doença passam a ter como alvo, cada vez mais, essa janela pré-clínica.