Bactérias que Vivem Dentro de Tumores Impulsionam a Disseminação do Câncer e Abrem Novas Possibilidades de Tratamento

A descoberta de que bactérias residem não apenas no microambiente tumoral, mas fisicamente dentro das células cancerígenas, mudou fundamentalmente nossa compreensão da biologia do câncer. Esta revisão abrangente, publicada na Military Medical Research, sintetiza achados de estudos de sequenciamento em larga escala, pesquisas mecanísticas e estratégias terapêuticas emergentes para mapear o que se sabe — e o que ainda permanece desconhecido — sobre a microbiota intratumoral, com foco particular nas bactérias intracelulares e seus papéis na progressão do câncer e no tratamento.

O estudo marco de Nejman et al. analisou 1.010 amostras de tumores e 516 amostras de tecido saudável em sete tipos de câncer — mama, pulmão, ovário, pâncreas, melanoma, osso e cérebro — e encontrou enriquecimento bacteriano em todos os tipos tumorais em comparação aos controles. Crucialmente, bactérias foram detectadas mesmo em tumores anatomicamente isolados, como glioblastoma e câncer de ovário, o que descarta a simples contaminação superficial. Utilizando sequenciamento de RNA ribossômico 16S, o estudo demonstrou que as composições microbianas intratumorais são específicas para cada tipo de câncer, com diferenças significativas na diversidade beta e perfis distintos de microbioma tanto em nível de ordem quanto de espécie. Capacidades metabólicas específicas — como a degradação de hidroxiprolina em tumores ósseos e o processamento de substâncias químicas da fumaça do cigarro no câncer de pulmão — podem explicar por que certos táxons bacterianos colonizam preferencialmente tipos específicos de câncer.

A revisão detalha três vias propostas pelas quais as bactérias entram nas células cancerígenas: invasão direta por endocitose e macropinocitose, exploração da dinâmica do citoesqueleto (incluindo polimerização de actina e redes de microtúbulos) e cooptação das vias de autofagia que normalmente eliminam patógenos intracelulares. Uma vez no interior, as bactérias empregam múltiplas estratégias de sobrevivência, incluindo a formação de biofilmes, a manipulação da degradação lisossômica e a supressão da produção de espécies reativas de oxigênio. Notavelmente, demonstrou-se que bactérias intracelulares aumentam significativamente o potencial metastático — bactérias que residem em células cancerígenas podem protegê-las durante a circulação na corrente sanguínea ao promover a remodelação do citoesqueleto, o que facilita a extravasação em sítios distantes.

Os efeitos imunomoduladores das bactérias intratumorais são complexos e bidirecionais. Esses microrganismos podem ativar receptores de reconhecimento de padrões (TLRs, NLRs) nas células imunes, desencadeando cascatas inflamatórias que, paradoxalmente, tanto recrutam células imunes antitumorais quanto criam nichos imunossupressores. Metabólitos derivados de bactérias, incluindo ácidos graxos de cadeia curta e lipopolissacarídeos, modulam a diferenciação de células T, a polarização de macrófagos e a função de células dendríticas no microambiente imune tumoral. A reprogramação epigenética mediada por metabólitos bacterianos — alterando padrões de metilação do DNA e modificação de histonas nas células cancerígenas — representa outro mecanismo pelo qual os microrganismos intratumorais influenciam a evolução tumoral e a resistência terapêutica.

Talvez a seção clinicamente mais promissora da revisão trate da exploração terapêutica das bactérias intratumorais. Cepas bacterianas modificadas — particularmente espécies atenuadas de Salmonella, Listeria e Clostridium — estão sendo desenvolvidas como veículos de entrega de fármacos com alvo tumoral, capazes de colonizar preferencialmente os núcleos hipóxicos dos tumores, inacessíveis às terapias convencionais. Abordagens de biologia sintética permitem que bactérias sejam programadas para produzir cargas antitumorais, citocinas ou moduladores de inibidores de checkpoint in situ. Ensaios clínicos em fase inicial utilizando vetores bacterianos demonstraram prova de conceito para colonização tumoral e entrega de carga terapêutica. A revisão também destaca que estratégias de co-tratamento com antibióticos podem sensibilizar tumores à quimioterapia ao eliminar bactérias que inativam metabolicamente fármacos como a gemcitabina — um achado com implicações clínicas imediatas para o tratamento do câncer de pâncreas.