Votre métabolome révèle la vitesse à laquelle vous vieillissez — et quels facteurs liés au mode de vie en sont responsables

Les horloges épigénétiques figurent parmi les mesures du vieillissement biologique les plus utilisées, mais on connaît mal la physiologie qui les sous-tend. Les métabolites plasmatiques sont de petites molécules qui reflètent l'activité des gènes, l'alimentation et les expositions environnementales, et ils évoluent plus vite que la méthylation de l'ADN. Cette étude cherchait à déterminer quels métabolites suivent cinq biomarqueurs du vieillissement épigénétique, si des scores fondés sur les métabolites sont liés à un déclin de santé dans la vie réelle, et quels facteurs liés au mode de vie les influencent. L'objectif était de rendre le vieillissement épigénétique plus interprétable et plus exploitable.

Les données principales provenaient de la West China Health and Aging Cohort, qui a recruté 10 626 adultes vivant à domicile, âgés de 54 ans ou plus. La phase 1 a porté sur 778 participants disposant à la fois de données de méthylation et de données métabolomiques. Cinq biomarqueurs ont été calculés : HorvathAge, HannumAge, DNAmPhenoAge, DunedinPACE et la longueur des télomères estimée par méthylation de l'ADN (DNAmTL). Une analyse ciblée par UPLC-MS/MS a quantifié 221 métabolites plasmatiques. Une régression elastic net, avec une répartition entraînement/test de 8:2, a servi à construire des signatures métaboliques. La phase 2 a porté sur 5 439 participants distincts, et une cohorte indépendante sur la santé osseuse (200 participants pour les signatures, 945 pour les phénotypes) a permis la réplication.

Dans les modèles ajustés, 92 métabolites étaient associés de façon nominale à au moins un biomarqueur, et 13 sont restés significatifs après correction du taux de fausses découvertes. DunedinPACE en comptait cinq, dont la L-sérine, la glycine, l'acide myristoléique, l'acide palmitoléique et un sulfate d'acide biliaire. HorvathAge en comptait quatre (dont la L-tyrosine et l'acide cholique), DNAmTL trois, et DNAmPhenoAge un. Les voies enrichies concernaient le métabolisme énergétique, l'antioxydation et l'inflammation. Pour l'ensemble des biomarqueurs, la biosynthèse de l'arginine, la biosynthèse des acides aminés à chaîne ramifiée, la biosynthèse des acides biliaires primaires et le métabolisme de la glycine, de la sérine et de la thréonine sont restés significatifs.

L'elastic net a sélectionné 70 métabolites au total, dont 32 pour DunedinPACE. Le D-xylose, l'acide glycolithocholique et l'acide ursodésoxycholique figuraient dans quatre signatures sur cinq. Les signatures étaient corrélées à leurs biomarqueurs avec r = 0,33–0,45 à l'entraînement et r = 0,21–0,36 au test, expliquant 4,4 %–13,0 % de la variance dans l'échantillon test. Dans la cohorte externe, les signatures de DNAmPhenoAge, DunedinPACE et DNAmTL ont été répliquées (r = 0,18–0,29, p < 0,05). Sept métabolites étaient communs avec des horloges métaboliques établies, et cinq avaient le même sens d'association dans toutes.

Lors de la phase 2, les signatures métaboliques de l'accélération de l'âge épigénétique ont montré 279 associations significatives après correction FDR avec des phénotypes liés au vieillissement. DunedinPACE en comptait le plus (68), suivi de DNAmPhenoAA (64), HorvathAA (53), DNAmTLadjAge (48) et HannumAA (46). Les associations étaient les plus fortes pour les indicateurs rénaux, hépatiques et métaboliques, et les calculs biliaires, l'insuffisance rénale chronique et l'hépatite étaient liés à plusieurs signatures. Le tabagisme, l'alcool, l'IMC et l'activité physique étaient associés aux signatures, l'IMC étant le plus constant. En comparaison, les mesures épigénétiques seules n'ont donné que 44 associations significatives, et aucune pour HannumAA.

Plusieurs réserves s'imposent. Les signatures métaboliques n'expliquaient qu'une part modeste de la variance de l'âge épigénétique, et celles de HorvathAge et de HannumAge n'ont pas été répliquées en externe. La phase 1 était de petite taille (778), la population était composée d'adultes chinois âgés, et la cohorte de réplication était limitée aux personnes ayant une masse osseuse normale ou réduite. Les phénotypes étaient en partie autodéclarés, et les analyses sont associatives : la causalité et la réactivité aux changements de mode de vie restent donc non testées.