L'obésité chronique accélère le vieillissement épigénétique, surtout en l'absence de prédisposition génétique

**Pourquoi c'est important :** L'obésité est un facteur bien établi des maladies liées au vieillissement, mais les études sur l'IMC et le vieillissement épigénétique ont donné des résultats inconsistants — en partie parce que la plupart reposaient sur une seule mesure de l'IMC et ne tenaient pas compte de la prédisposition génétique des individus à accumuler un excès de poids. Cette étude comble simultanément ces deux lacunes.

**Ce qui a été étudié :** À partir des données de 3 312 participants de la Health and Retirement Study (HRS) 2016 Venous Blood Study, les chercheurs ont modélisé des mesures biennales de l'IMC de 1996 à 2016 à l'aide d'une modélisation par mélange de variables latentes. Trois groupes de trajectoires stables ont émergé : poids normal constant, surpoids constant et obésité constante. Treize horloges épigénétiques — couvrant les prédicteurs de l'âge chronologique (Horvath, Hannum), les prédicteurs de mortalité/d'espérance de vie (PhenoAge, GrimAge) et les métriques de rythme de vieillissement (DunedinPoAm) — ont été calculées à partir de données de méthylation du DNA. Un score de risque polygénique (PRS) pour l'obésité, dérivé de 711 273 SNP, a permis de classer les participants en tertiles de risque génétique faible, modéré et élevé.

**Principaux résultats :** Parmi les 13 mesures d'accélération de l'âge épigénétique (EAA) testées, 6 ont montré des associations statistiquement significatives avec la trajectoire d'IMC après correction de Bonferroni. Les personnes constamment obèses présentaient une accélération épigénétique du vieillissement nettement plus marquée par rapport au groupe de poids normal ; ce n'était pas le cas des personnes constamment en surpoids. Fait notable, l'IMC était prédictif de l'EAA au moins 8 ans avant la prise de mesure de la méthylation, soulignant l'importance de l'exposition cumulée au poids. Lorsque les résultats ont été stratifiés par risque génétique, le lien obésité–EAA était le plus fort chez les personnes présentant un PRS pour l'obésité faible ou modéré — celles dont l'IMC élevé est davantage susceptible d'être d'origine environnementale ou comportementale — tandis que les personnes à risque génétique élevé montraient des associations atténuées. Environ 41 % des participants présentaient une trajectoire d'IMC concordante avec leur risque génétique, 33 % avaient une trajectoire moins favorable que prévu, et 26 % avaient une trajectoire plus favorable.

**Implications :** Ces résultats suggèrent que le coût biologique du vieillissement lié à l'obésité dépend en partie de son origine. Lorsque l'excès de poids représente un écart par rapport au point d'équilibre génétiquement déterminé de l'individu — sous l'effet de l'alimentation, de la sédentarité ou de l'environnement — la pénalité en termes de vieillissement épigénétique semble plus importante que lorsque l'obésité est largement programmée génétiquement. Cela présente un intérêt potentiel pour la médecine de précision : les interventions de perte de poids pourraient offrir les gains anti-vieillissement les plus importants chez les individus dont l'IMC dépasse ce que leur génome prédit.

**Limites :** L'IMC était autodéclaré, les groupes d'ascendance étaient limités (Américains d'origine européenne et africaine uniquement), le PRS a été entraîné sur une cohorte GWAS à prédominance européenne, et la mesure transversale de la méthylation limite les inférences causales.