Pourquoi la réduction des glucides pourrait priver les tumeurs de nourriture en ciblant le lactate, et pas seulement le glucose

Les régimes pauvres en glucides et cétogènes sont largement promus auprès des personnes atteintes de cancer, avec pour postulat qu'en supprimant le sucre, on affamerait les tumeurs. Cette revue publiée dans Medical Principles and Practice examine cette affirmation de manière critique et propose un cadre plus défendable. Elle se concentre sur le lactate, produit final de la dégradation du glucose, que de nombreuses tumeurs produisent en grande quantité même en présence d'oxygène (le phénotype de Warburg). L'auteur se demande si la restriction en glucides pourrait réduire le flux de glucose vers le lactate dans certaines tumeurs sélectionnées, plutôt que de simplement les priver de glucose.

La revue aborde d'abord la biologie du lactate. Dans les tumeurs solides, le lactate peut atteindre, selon les données rapportées, 10 à 40 mmol/L, bien au-delà des tissus normaux. Les cellules cancéreuses hypoxiques exportent le lactate via le transporteur MCT4, tandis que les cellules mieux oxygénées et les cellules du stroma l'importent via MCT1 et l'oxydent comme carburant. Cette symbiose métabolique réduit la compétition pour le glucose. Le lactate agit aussi comme un signal. Il inhibe les lymphocytes T effecteurs et les cellules natural killer, favorise les lymphocytes T régulateurs et les macrophages qui soutiennent la tumeur, stimule l'angiogenèse et remodèle la matrice extracellulaire. Il agit par le récepteur HCAR1/GPR81 et par la lactylation des histones, une marque épigénétique.

La chaîne mécanistique est volontairement présentée comme testable, et non comme établie. Les glucides alimentaires influencent la glycémie et l'insuline postprandiales, ce qui peut modifier le flux glycolytique, lequel génère du lactate. Mais la glycémie, l'avidité au FDG en TEP, la signalisation insuline/IGF et le flux de lactate tumoral ne sont pas interchangeables. Des moteurs oncogéniques tels que PI3K-AKT, MYC et HIF découplent souvent la captation tumorale du glucose de l'apport systémique. Les corps cétoniques ne sont pas non plus un carburant sélectif, car certaines tumeurs, dont les glioblastomes, peuvent les oxyder. La cétose seule est donc un mauvais indicateur des effets sur le lactate tumoral.

L'auteur identifie trois exagérations courantes. La première est que tous les cancers dépendent du glucose. La deuxième est que les effets des régimes cétogènes tiennent aux glucides plutôt qu'à la réduction des calories ou à une modification de l'apport en protéines, qui modifie aussi l'IGF-1. La troisième est que les données animales, qui reposent sur des régimes extrêmes et des tumeurs homogènes, permettraient de prédire les résultats chez l'être humain. La plausibilité est la plus élevée dans les tumeurs très dépendantes de la glycolyse, avec des signatures hypoxiques, une forte expression de LDH ou de MCT4 et une flexibilité métabolique limitée, les gliomes de haut grade en étant l'exemple habituel. La radiosensibilisation et l'association à l'immunothérapie sont biologiquement plausibles, mais incomplètement testées chez l'être humain.

Le risque pour l'hôte est une préoccupation centrale. Les patients atteints de cancer sont déjà exposés à la perte de poids, à la sarcopénie, à la cachexie, aux nausées, à la mucite et à la fatigue, et un régime restrictif peut aggraver ces problèmes et compromettre la tolérance au traitement. La revue recommande de suivre la composition corporelle, la fonction, les apports, les retards de traitement, les réductions de dose et les hospitalisations, avec des règles de secours et d'arrêt définies à l'avance. Les tumeurs peuvent aussi échapper à ce type de stratégie en augmentant la captation du lactate, l'oxydation des acides gras ou l'utilisation de la glutamine. Des approches directes, comme l'inhibition de la LDH ou des MCT, sont plus spécifiques et plus facilement ajustables que l'alimentation.

L'examen des essais interventionnels enregistrés portant sur la manipulation des calories et des glucides a révélé un domaine actif mais encore précoce, composé d'études de petite taille et hétérogènes, centrées surtout sur la faisabilité et la sécurité, avec peu de critères de jugement directs sur le lactate. L'auteur conclut que la restriction en glucides reste expérimentale. Les futurs essais devraient sélectionner les patients selon des biomarqueurs, mesurer le flux de lactate tumoral et des critères immunitaires, et recourir à des schémas isocaloriques et standardisés en protéines. Il s'agit d'une revue narrative, et non d'une méta-analyse systématique.