Deux kinases bloquent la ferroptose en activant les défenses antioxydantes des cellules cancéreuses

Les cellules cancéreuses maintiennent en permanence des taux élevés d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et dépendent de leurs défenses antioxydantes pour survivre, ce qui fait de l'équilibre redox une cible thérapeutique potentielle. La ferroptose est une forme de mort cellulaire dépendante du fer, provoquée par l'accumulation d'hydroperoxydes lipidiques. NRF2 est un régulateur central de la défense antioxydante et de la résistance à la ferroptose, mais les mécanismes de signalisation qui activent les réponses protectrices en cas de stress oxydatif léger restent incomplètement compris. Cette étude identifie les kinases de réponse au stress SMG1 et DNA-PK comme régulateurs de cette réponse.

Comme l'inhibition de SMG1 par knockdown perturbe la dégradation des ARNm porteurs de codons non-sens (NMD, nonsense-mediated mRNA decay) et peut fausser l'interprétation de la signalisation de stress, les chercheurs ont mis au point un test de kinase AlphaScreen afin d'identifier un inhibiteur sélectif. Ils ont criblé 46 560 composés : 219 ont montré une inhibition de 50 à 80 % et 38 présentaient des valeurs de CI50 inférieures à 1 μM. Onze candidats ont montré une inhibition nette dans un test à l'ATP radiomarqué. NPD15008 s'est révélé être un inhibiteur sélectif de SMG1, compétitif vis-à-vis de l'ATP, avec des CI50 de 128 nM à 1 μM d'ATP et de 1263 nM à 10 μM d'ATP, et une KD de liaison de 29 nM. Dans les cellules, il a réduit l'autophosphorylation de SMG1 et la phosphorylation d'UPF1 ; cette dernière présentait une CI50 de 568 nM. L'accumulation de l'ARNm SNHG1, substrat de la NMD, a indiqué une inhibition de la NMD, avec une CI50 de 1283 nM.

Le résumé rapporte que l'inhibition génétique ou pharmacologique de SMG1 ou de DNA-PK déclenche une mort cellulaire par ferroptose, accompagnée d'une accumulation marquée de ROS totales, de fer ferreux et d'hydroperoxydes lipidiques. L'introduction mentionne également une perturbation de l'homéostasie redox et une vulnérabilité accrue à la ferroptose dans les cellules cancéreuses et le foie de souris, bien que l'extrait fourni ne comprenne pas les expériences détaillées à l'appui de ces observations.

Sous un stress oxydatif léger, SMG1 et DNA-PK phosphorylent conjointement NRF2 sur les résidus Ser-13 et Ser-40. Cela affaiblit l'association de NRF2 avec KEAP1, favorise l'accumulation de NRF2 et active l'expression des gènes antioxydants. L'introduction indique que cette réponse antioxydante induite par le stress se produit sans suppression de la NMD. Le profilage de novo des ARNm a montré que l'inhibition de l'une ou l'autre kinase suffisait à supprimer l'expression des gènes antioxydants pilotés par NRF2. Les auteurs décrivent ces kinases comme des régulateurs fonctionnellement redondants de l'homéostasie redox et de la résistance à la ferroptose.

Un stress oxydatif excessif déborde cette voie protectrice et réoriente la signalisation vers des réponses anti-survie médiées par ATF4, ATM–CHK2 et JNK/p38. Ensemble, ces résultats décrivent un basculement, dépendant de l'intensité du stress, entre adaptation antioxydante et mort par ferroptose. Cibler cet axe pourrait offrir une stratégie de traitement du cancer, mais l'extrait fourni n'établit pas d'efficacité clinique et ne contient pas de résultats suffisants pour évaluer les effets antitumoraux, la pharmacocinétique ou la sécurité.