Un duo de médicaments cible le cancer de la prostate « caméléon » qui échappe aux traitements standard

Le cancer de la prostate touche environ un homme sur huit au cours de sa vie et, bien que de nombreux patients survivent, le cancer de la prostate métastatique reste la deuxième cause de décès par cancer chez les hommes aux États-Unis. Le traitement standard repose sur des inhibiteurs des récepteurs aux androgènes qui bloquent la croissance tumorale stimulée par la testostérone, mais presque tous les patients développent finalement une résistance — ce qui rend de nouvelles stratégies thérapeutiques urgentes.

Un mécanisme clé à l'origine de cette résistance est la transdifférenciation, un processus par lequel les cellules cancéreuses abandonnent leur identité glandulaire d'origine et adoptent des caractéristiques proches des cellules souches, leur permettant de contourner entièrement les médicaments bloquant les hormones. Des chercheurs de l'Université du Michigan, publiant dans JCI Insight, ont attribué ce changement d'identité à la perte de deux gènes suppresseurs de tumeurs, *TP53* et *RB1*, et ont cartographié les modifications des voies moléculaires en aval que cela déclenche.

L'équipe a identifié deux vulnérabilités complémentaires. Les inhibiteurs de bromodomaine BET — des médicaments dont il a été démontré qu'ils perturbent les programmes d'identité alternatifs dans les cellules cancéreuses — ont ralenti la croissance tumorale dans des lignées cellulaires, mais n'ont pas pu tuer le cancer seuls. L'ajout d'inhibiteurs de DNMT — des médicaments qui réactivent les gènes réduits au silence — a restauré l'expression génique glandulaire qui avait été éteinte lors de la transdifférenciation. Ensemble, la combinaison des deux médicaments a inversé une grande partie des changements d'identité et réduit significativement la croissance tumorale dans des modèles précliniques.

Les chercheurs estiment que cette approche pourrait s'étendre bien au-delà du cancer de la prostate. La transdifférenciation est également observée dans les cancers du poumon et du pancréas résistants aux traitements, ce qui suggère que le ciblage dual des voies de changement d'identité pourrait devenir une stratégie oncologique plus large.

Des mises en garde importantes s'imposent : ces résultats sont précliniques, basés sur des lignées cellulaires et des modèles de laboratoire plutôt que sur des essais chez l'homme. La transposition de ces travaux en bénéfice clinique nécessitera des tests de sécurité et d'efficacité chez des patients. Néanmoins, ces travaux fournissent une justification mécanistique pour une stratégie de thérapie combinée dans l'un des sous-types de cancer les plus létaux et les plus résistants aux traitements.