Le canal ionique TRPM2 alimente une boucle de rétroaction destructrice dans le cartilage arthrosique

L'arthrose (OA) est la maladie articulaire dégénérative la plus répandue dans le monde et l'une des principales causes de handicap chez les personnes âgées. Malgré sa prévalence, aucun traitement modificateur de la maladie n'est disponible — la prise en charge actuelle est purement symptomatique. Cette étude du Tongji Hospital (Wuhan) a examiné de manière systématique si le canal calcique TRPM2 (transient receptor potential melastatin 2) joue un rôle pathologique dans l'OA et, le cas échéant, par quel mécanisme moléculaire.

Les chercheurs ont d'abord confirmé la surexpression de TRPM2 dans des échantillons de cartilage d'OA humain prélevés chez 12 patients atteints d'OA lors d'une arthroplastie totale du genou, comparés à du cartilage provenant de 4 amputés sans OA et de 3 patients atteints d'OA légère servant de témoins. Ils ont également observé une élévation de TRPM2 dans le cartilage de souris soumises à une déstabilisation du ménisque médial (DMM), un modèle standard d'OA post-traumatique. Dans des chondrocytes en culture, la stimulation par l'IL-1β — une cytokine inflammatoire clé dans l'OA — a nettement augmenté l'expression de TRPM2. Un criblage d'inhibiteurs de voies de signalisation et une immunoprécipitation de la chromatine (ChIP-PCR et ChIP-qPCR) ont établi que l'IL-1β pilote la transcription de TRPM2 via la liaison directe de NF-κB-p65 au promoteur de Trpm2, identifiant NF-κB comme l'activateur transcriptionnel en amont.

Pour établir la causalité, l'équipe a utilisé des souris knockout (KO) globales pour Trpm2, soumises à une chirurgie DMM. Comparées aux témoins de type sauvage (WT), les souris Trpm2-KO présentaient une dégradation significativement réduite du cartilage à 8 semaines après la chirurgie, évaluée par le score OARSI, la micro-CT, l'hématoxyline-éosine et l'histologie au Safranin O. À l'inverse, l'injection intra-articulaire d'un adénovirus surexprimant TRPM2 (Ad-TRPM2, 1×10⁹ PFU par semaine pendant 8 semaines) chez des souris WT a considérablement aggravé l'OA induite par le DMM et provoqué des lésions cartilagineuses similaires à l'OA même dans des articulations opérées de façon fictive. In vitro, l'extinction de Trpm2 par siRNA dans des chondrocytes stimulés à l'IL-1β a réduit l'expression des enzymes dégradant le cartilage MMP3, MMP13 et ADAMTS5, tout en restaurant les niveaux de collagène de type II (COL2A1). La surexpression de TRPM2 a produit le phénotype inverse.

Sur le plan mécanistique, l'étude a démontré que l'activation de TRPM2 par l'IL-1β provoque une surcharge calcique intracellulaire (confirmée par imagerie de fluorescence au Fluo-4 AM). L'excès de calcium cytosolique entraîne l'effondrement du potentiel de membrane mitochondrial (mesuré par coloration au JC-1) et élève les ROS mitochondriaux (test MitoSOX), aboutissant à la libération d'ADN mitochondrial (ADNmt) — spécifiquement les régions displacement-loop D-Loop2 et D-Loop3 — dans le cytoplasme (confirmé par fractionnement de l'ADN cytoplasmique et qPCR, avec Tert comme contrôle d'ADN nucléaire). Cet ADNmt cytoplasmique active la voie de détection immunitaire innée cGAS-STING, qui à son tour réactive NF-κB — fermant ainsi une boucle pathologique auto-amplificatrice en feed-forward. L'inhibition pharmacologique à chaque nœud (inhibiteur de cGAS RU521, inhibiteur de STING H-151, inhibiteur de NF-κB QNZ, bloqueur de la transition de perméabilité mitochondriale Cyclosporin A) a atténué l'expression des marqueurs inflammatoires en aval, confirmant la linéarité de la voie.

Sur le plan thérapeutique, le chélateur calcique BAPTA-AM injecté en intra-articulaire (1,5 μg/kg ou 15 μg/kg par semaine pendant 8 semaines) a atténué de manière dose-dépendante l'OA post-traumatique établie chez des souris WT, réduisant l'érosion cartilagineuse et l'expression des marqueurs inflammatoires sans effets cytotoxiques sur les chondrocytes aux concentrations thérapeutiques. La combinaison de la surexpression Ad-TRPM2 et du BAPTA-AM a confirmé que la chélation calcique neutralise les effets pro-OA de la surexpression de TRPM2 in vivo. Ces résultats établissent collectivement TRPM2 comme un amplificateur critique de la pathologie de l'OA et identifient la boucle feed-forward TRPM2-Ca²⁺-ADNmt-cGAS-STING-NF-κB comme une cible thérapeutique exploitable.