Une trithérapie permet à la radiothérapie de réduire des tumeurs rénales distantes chez la souris

L'effet abscopal désigne le phénomène par lequel la radiothérapie d'une tumeur déclenche une réponse immunitaire qui fait régresser des tumeurs situées en dehors du champ d'irradiation. Il est rare chez les patients, même dans les cancers immunogènes comme le carcinome rénal à cellules claires (RCC). Parmi les obstacles figurent une mauvaise activation des lymphocytes T (priming), une entrée limitée des lymphocytes T dans les tumeurs distantes et un microenvironnement tumoral immunosuppresseur. L'association d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et de radiothérapie a donné des résultats inconstants ; de meilleures stratégies sont donc nécessaires.

Une équipe de la Mayo Clinic a mis au point un schéma thérapeutique trimodal. EY-L est un liposome ciblant la tumeur qui délivre simultanément l'inhibiteur de mTOR évérolimus et l'inhibiteur de la survivine YM155. L'équipe avait déjà montré qu'il radiosensibilise le RCC et augmente l'infiltration par les lymphocytes T CD8+. Elle y a ajouté une radiothérapie localisée et de l'interleukine-2 (IL-2) par voie systémique, en s'appuyant sur des travaux antérieurs suggérant que YM155 et l'IL-2, associés, déplètent les lymphocytes T régulateurs et les cellules myéloïdes suppressives.

Le test principal a utilisé des souris Balb/c femelles porteuses de tumeurs Renca implantées sur les deux flancs (n = 5 par groupe). Seules les tumeurs du flanc droit ont reçu 10 Gy de radiothérapie, aux jours 5 et 12. EY-L a été administré deux fois par semaine pendant trois semaines. L'IL-2 (1,2 µg, par voie intrapéritonéale) a été administrée aux jours 12, 16 et 20. Un second modèle, LVRCC67 chez des souris C57BL/6 mâles, suivait un schéma similaire.

La trithérapie a produit la plus forte suppression tumorale aux deux sites. Au jour 35, les tumeurs irradiées mesuraient en moyenne 1009,6 mm³ avec EY-L, 570,7 mm³ avec EY-L plus radiothérapie et 140,2 mm³ avec le schéma triple. Les tumeurs non irradiées mesuraient en moyenne 1504,6, 724,1 et 124,7 mm³. Cela représente environ 92 % de moins qu'avec EY-L seul et 83 % de moins qu'avec EY-L plus radiothérapie au site distant. La radiothérapie plus IL-2 sans EY-L n'a supprimé significativement aucune des deux tumeurs. EY-L plus IL-2 s'est comporté comme EY-L seul. Le poids corporel a augmenté d'environ 10 % par rapport au départ, ce qui indique l'absence de toxicité manifeste.

L'analyse tissulaire a étayé un mécanisme immunitaire. Les noyaux Ki67-positifs dans les tumeurs non irradiées sont passés de 95,8 % chez les témoins à 88,5 % (EY-L), 81,4 % (EY-L plus radiothérapie) et 53,2 % (triple). Les auteurs rapportent davantage d'infiltration par les lymphocytes T CD8+ et moins de macrophages CD163+ dans ces tumeurs non traitées. L'étude comprenait aussi des expériences de déplétion des lymphocytes T CD8+ et une transcriptomique spatiale. La transcriptomique spatiale a porté sur une tumeur non irradiée par groupe, les principales observations étant vérifiées par immunohistochimie. Dans le modèle LVRCC67, les tendances étaient similaires mais modestes, ce que les auteurs attribuent à des différences de réactivité immunitaire.

Il s'agit d'une preuve de concept préclinique montrant que des associations rationnelles peuvent orienter la radiothérapie vers un effet immunitaire systémique. Les réserves sont importantes : les groupes étaient petits, les mesures tumorales et l'analyse d'images n'étaient pas réalisées en aveugle, les lignées cellulaires n'ont pas été authentifiées, et les tumeurs sous-cutanées de souris modélisent mal le RCC humain. Les résultats n'ont été obtenus à pleine intensité que dans un seul modèle, et la toxicité a été évaluée principalement par le poids corporel. La sécurité, la posologie et le bénéfice chez l'humain restent inconnus.