Le Tirzepatide et le Semaglutide en tête de tous les médicaments amaigrissants dans une méta-analyse de référence

L'obésité touche désormais des centaines de millions d'adultes dans le monde, et d'ici 2030, environ trois milliards de personnes vivront avec un surpoids ou une obésité. Les interventions sur le mode de vie seules produisent rarement une perte de poids durable, car l'organisme résiste activement à la perte de masse grasse par des mécanismes de contre-régulation hormonale et métabolique. Le soutien pharmacologique est donc de plus en plus reconnu comme une composante nécessaire de la prise en charge de l'obésité, mais les comparaisons directes entre médicaments restent rares, rendant difficile l'évaluation de leur efficacité comparative. Cette méta-analyse a été conçue pour combler ce manque et servir de base au premier algorithme de pharmacothérapie de l'obésité fondé sur la méthode GRADE, élaboré par l'Association européenne pour l'étude de l'obésité (EASO).

Les chercheurs ont interrogé Medline et Embase jusqu'au 31 janvier 2025, identifiant 56 essais contrôlés randomisés (ECR) contre placebo (60 comparaisons) portant sur six médicaments approuvés pour la prise en charge de l'obésité (OMMs) : l'orlistat, le liraglutide, la naltrexone/bupropion, la phentermine/topiramate, le sémaglutide et le tirzépatide. Les 60 307 adultes inclus (32 598 sous traitement actif, 27 709 sous placebo) présentaient un IMC moyen de départ supérieur à 30 kg/m². Le critère de jugement principal était le pourcentage de perte de poids corporel total (TBWL%) en fin d'étude ; les critères secondaires comprenaient les profils lipidiques, la pression artérielle, le HbA1c, la glycémie à jeun, la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, la santé mentale, la qualité de vie et la rémission des complications liées à l'obésité.

Les six OMMs ont produit une TBWL% significativement supérieure à celle du placebo. Le tirzépatide arrivait en tête avec une TBWL ajustée sur placebo de 16,2 % (IC 95 % : 11,2–21,3 %), suivi du sémaglutide à 11,9 % (8,1–15,7 %), de la phentermine/topiramate à 8,8 % (8,2–9,5 %), de la naltrexone/bupropion à 4,8 % (3,7–5,8 %), du liraglutide à 4,5 % (1,0–7,9 %) et de l'orlistat à 3,1 % (0,7–5,5 %). Les deux essais en comparaison directe disponibles ont confirmé ces classements : le liraglutide surpassait l'orlistat de 3,8 points de pourcentage et le sémaglutide surpassait le liraglutide de 9,4 points de pourcentage. Le tirzépatide et le sémaglutide ont également démontré une restauration de la normoglycémie, une rémission du diabète de type 2 et une réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Le sémaglutide a démontré de manière unique une réduction des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) et une diminution de la douleur liée à l'arthrose du genou. Le tirzépatide a démontré de manière unique la rémission du syndrome d'apnée obstructive du sommeil et de la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH).

Les implications cliniques sont considérables. L'ampleur de la perte de poids obtenue avec le tirzépatide et le sémaglutide se rapproche, chez certains patients, de celle historiquement associée à la chirurgie bariatrique, tout en apportant des bénéfices spécifiques à certains organes qui dépassent la seule perte pondérale. Les profils de complications distincts de chaque médicament suggèrent que le choix du traitement doit être individualisé en fonction des comorbidités prédominantes du patient, et non de la seule perte de poids — une approche désormais formalisée dans l'algorithme EASO que cette analyse en réseau (NMA) était destinée à soutenir.

Des mises en garde importantes s'imposent. Au moment de la recherche, seuls deux ECR en comparaison directe existaient, ce qui signifie que la plupart des estimations comparatives reposent sur des comparaisons indirectes en réseau, sources d'une incertitude supplémentaire. La qualité des études était hétérogène (66 % en double aveugle ; 29 % présentaient des problèmes de déclaration concernant la randomisation ou le masquage). Les données de sécurité à long terme au-delà de deux ans restent limitées pour les agents les plus récents, et aucun essai inclus ne présentait un IMC moyen de départ inférieur à 30 kg/m², ce qui limite la généralisabilité aux populations à IMC plus faible.