La plus grande comparaison de médicaments contre l'obésité montre que le tirzépatide est en tête pour la perte de poids, mais que le sémaglutide sauve des vies

L'explosion des nouveaux médicaments contre l'obésité a créé un besoin urgent de comparaisons directes pour guider les décisions cliniques. Jusqu'à présent, la plupart des essais comparaient les médicaments à un placebo plutôt qu'entre eux, laissant les cliniciens sans orientations claires sur l'agent le mieux adapté aux besoins et au profil de risque d'un patient donné.

Cette revue systématique et méta-analyse en réseau a regroupé les données de 262 essais contrôlés randomisés portant sur 99 791 participants et a évalué 19 médicaments selon 24 critères de jugement, en utilisant à la fois des modèles fréquentistes à effets aléatoires et des modèles bayésiens dose-réponse avec des cotations de certitude GRADE. Les essais s'étendaient de 12 à 172 semaines, les principaux critères d'efficacité étant évalués à un an.

Le tirzepatide (un agoniste double GIP/GLP-1) et le CagriSema (caglintide plus sémaglutide) ont obtenu les réductions de poids les plus importantes, soit environ 14,9 % et 14,8 % respectivement par rapport à la modification du mode de vie seule, suivis du sémaglutide oral, de l'orforglipron, du sémaglutide sous-cutané et de la phentermine-topiramate. Les agents émergents, notamment le retatrutide et le mazdutide, ont montré des réductions de 13 à 15 %, mais avec un niveau de certitude des preuves très faible à faible. Le tirzepatide a réduit la masse grasse de façon la plus marquée (25,7 %), mais a également entraîné la plus grande perte de masse maigre (8,3 %), ce qui constitue une préoccupation importante pour les adultes vieillissants. Seul le sémaglutide sous-cutané a démontré des réductions statistiquement significatives de la mortalité toutes causes confondues (RR 0,81), de l'infarctus du myocarde (RR 0,72) et de l'insuffisance cardiaque (RR 0,43), le tirzepatide réduisant également le risque d'insuffisance cardiaque (RR 0,49).

Du côté des effets indésirables, l'orforglipron, la naltrexone-bupropion et le CagriSema ont présenté les taux les plus élevés d'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables. Les effets secondaires gastro-intestinaux étaient les plus fréquents avec la naltrexone-bupropion, le sémaglutide oral, l'orforglipron et le tirzepatide. La fatigue était particulièrement élevée avec la naltrexone-bupropion. Aucun médicament n'a amélioré de manière convaincante la qualité de vie au-delà de la différence minimale cliniquement importante de 10 points, et aucun n'a significativement réduit le risque d'insuffisance rénale.

Pour les cliniciens et les patients axés sur la longévité, ces résultats soulignent que l'ampleur de la perte de poids seule est insuffisante pour déterminer le meilleur traitement de l'obésité. Les bénéfices cardiovasculaires et en termes de mortalité, les profils d'effets secondaires, la préservation de la masse maigre et le contexte propre à chaque patient doivent tous être pris en compte dans la prise de décision partagée.