Le rechallenge par T-DXd montre une activité clinique dans le cancer du sein métastatique HER2-positif

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) est rapidement devenu un pilier du traitement du cancer du sein métastatique HER2-positif, passant d'une thérapie de dernière ligne à un traitement standard de deuxième ligne et de plus en plus utilisé dans des contextes plus précoces. À mesure que son utilisation s'étend, une question cliniquement importante a émergé : une fois qu'une patiente arrête le T-DXd et reçoit un traitement différent, le T-DXd peut-il être réintroduit avec succès ? L'étude EN-SEMBLE, une cohorte nationale en vie réelle au Japon incluant 664 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-positif, a offert une opportunité unique d'examiner cette stratégie de retraitement dans la pratique clinique courante.

Cette analyse de sous-groupe post-hoc a identifié 26 patientes (6 % des 409 ayant reçu à la fois une première et une deuxième ligne de traitement post-T-DXd) ayant subi un retraitement par T-DXd comme deuxième traitement après l'arrêt initial du T-DXd, séparées par une ligne intercurrente sans T-DXd. Les patientes étaient lourdement prétraitées — le nombre médian de lignes antérieures pour la maladie métastatique avant le T-DXd initial était de 4 (Q1–Q3 : 3–5) — et 85 % présentaient des métastases viscérales. La durée médiane du traitement initial par T-DXd était de 10,6 mois, et la cure initiale a atteint un taux de réponse objective (ORR) de 69 %. L'intervalle médian entre l'arrêt du T-DXd initial et le début du retraitement était de 5,7 mois (Q1–Q3 : 3,7–11,4 mois).

Au cours du retraitement par T-DXd, le taux de réponse objective était de 27 % (7/26), toutes les réponses étant des réponses partielles. La survie sans progression en vie réelle (rwPFS) médiane était de 6,5 mois (IC 95 % : 3,5–9,0), le délai médian avant échec thérapeutique en vie réelle (rwTTF) était de 4,9 mois (IC 95 % : 3,3–6,9), et la survie globale (OS) médiane était de 14,2 mois (IC 95 % : 8,2–non estimable). Une maladie stable a été rapportée chez 11 patientes supplémentaires (42 %), donnant un taux de contrôle de la maladie d'environ 69 %.

Un schéma cliniquement significatif est apparu lorsque les résultats ont été stratifiés selon la raison de l'arrêt initial du T-DXd. Les patientes ayant arrêté le T-DXd initial sans progression de la maladie — en raison d'une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) (n=4), d'autres événements indésirables (n=6) ou d'autres causes (n=5) — présentaient une rwPFS numériquement plus longue par rapport à celles ayant arrêté en raison d'une progression de la maladie (n=11). Cela suggère que la sensibilité tumorale résiduelle au T-DXd pourrait être préservée lorsque le médicament est arrêté pour des raisons de tolérance plutôt que de résistance. De même, les patientes dont la meilleure réponse sous T-DXd initial était une réponse complète ou partielle présentaient des résultats de retraitement numériquement meilleurs que celles dont la meilleure réponse antérieure était une maladie stable ou une progression.

Un signal de sécurité crucial était l'absence de PID lors du retraitement. La PID est la toxicité la plus redoutée du T-DXd, et 4 des 26 patientes avaient précédemment présenté une PID lors de leur cure initiale de T-DXd. Aucun événement de PID n'a été rapporté lors du retraitement chez aucune patiente, y compris ces quatre patientes, bien que la petite taille de l'échantillon limite les conclusions définitives. Les auteurs de l'étude reconnaissent à juste titre que ces résultats sont rassurants mais préliminaires. L'analyse est descriptive et non comparative, l'échantillon de 26 patientes est restreint, et aucune imputation n'a été réalisée pour les données manquantes. Néanmoins, les données de retraitement de l'étude EN-SEMBLE représentent les données probantes en vie réelle les plus structurées à ce jour pour ce scénario clinique de plus en plus pertinent.