L'AVC alimente la croissance des gliomes en détournant la signalisation calcique des astrocytes

Le glioblastome est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente et la plus agressive chez l'adulte, avec un taux de survie à cinq ans désastreux, et ses facteurs de risque restent mal compris. Des cohortes cliniques et des cas rapportés ont associé l'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique et le traumatisme crânien au gliome. Aucune étude n'avait testé si l'AVC favorise réellement la croissance tumorale, ni par quel mécanisme. Cette étude publiée dans Nature Cancer, menée par Zhan et ses collègues, visait à établir la causalité et à identifier les mécanismes cellulaires impliqués.

Les comparaisons de transcriptomes à partir de The Cancer Genome Atlas ont montré que l'AVC et le traumatisme crânien partagent des signatures géniques avec le gliome de haut grade. Ce chevauchement concernait l'hypoxie, l'inflammation et l'activation gliale, et il n'était pas observé dans d'autres maladies neurodégénératives. L'équipe a ensuite induit un AVC photothrombotique chez la souris avant d'implanter des cellules souches de gliome issues de patients. Un AVC survenu 7 ou 28 jours plus tôt augmentait la taille de la tumeur, sa prolifération et son infiltration corticale. Dans un second modèle d'AVC (occlusion de l'artère cérébrale moyenne), la survie médiane est passée de 66 à 60 jours.

Dans un modèle de novo immunocompétent (délétion de Nf1, Trp53 et Pten), un AVC au jour postnatal 28 a réduit la survie médiane de 94 à 81 jours. La tomographie sérielle à deux photons du cerveau entier a montré une infiltration plus importante dans l'isocortex et le striatum, à proximité de la lésion mais pas dans l'hippocampe distant, indépendamment de la taille de la tumeur. La transcriptomique monocellulaire et spatiale a révélé une population tumorale proliférative et infiltrante, ressemblant au front invasif du glioblastome humain. Quinze gènes étaient communs aux modèles de gliome de haut et de bas grade.

Les astrocytes associés à la tumeur étaient la composante du microenvironnement la plus altérée. L'AVC a produit une sous-population distincte, avec une fonction astrocytaire normale réduite et une amplitude, une fréquence et une aire sous la courbe du calcium spontané plus faibles, de façon plus marquée près de la lésion. L'activation chimiogénétique Gq des astrocytes (CNO 2,5 mg/kg deux fois par jour) a supprimé l'expansion tumorale, l'infiltration et la prolifération induites par l'AVC. L'activation chronique a prolongé la survie médiane de 90 à 100 jours sans AVC (P=0,039), avec une tendance non significative en cas d'AVC (79 contre 96 jours, P=0,078). Les microglies et les macrophages constituaient le deuxième groupe le plus remodelé. Leur déplétion par PLX5622 a inversé l'effet de l'AVC, avec un effet plus marqué après un AVC (interaction P=0,033).

Le cotransporteur sodium-bicarbonate SLC4A4 était enrichi dans les astrocytes associés à la tumeur dans les gliomes humains, et dans environ 75 % de ceux du modèle murin. Sa surexpression a restauré l'activité calcique, réduit les tumeurs et prolongé la survie, tandis que sa délétion spécifique dans les astrocytes a aggravé la croissance. La délétion de Ccl2 ou la déplétion des microglies et des macrophages a supprimé l'effet délétère de la perte de Slc4a4. L'AVC a diminué Slc4a4 dans les astrocytes associés à la tumeur induits par l'AVC et provoqué une acidose extracellulaire (sonde pHLIP) au jour postnatal 60, partiellement inversée par la surexpression.

Ces travaux sont précliniques et réalisés chez la souris : ils montrent un mécanisme plausible, mais ne prouvent pas que l'AVC provoque le gliome chez l'humain. La surexpression virale et la stimulation chimiogénétique ne sont pas encore des outils cliniques, et le bénéfice en survie de l'activation astrocytaire chronique après un AVC n'était pas statistiquement significatif. Le texte fourni ne comprenait pas la section complète sur les limites ; les conflits d'intérêts et d'autres réserves n'ont donc pas pu être évalués. L'étude désigne néanmoins la signalisation calcique des astrocytes, l'axe SLC4A4-CCL2 et les microglies et macrophages comme des cibles potentielles.