Les statines pourraient aider à renforcer los après la ménopause via une voie impliquant les cellules souches
L'utilisation de statines est associée à une perte osseuse plus lente après la ménopause, tandis que des expériences ont révélé comment l'atorvastatine pourrait favoriser la formation osseuse lorsque le taux d'œstrogènes est bas.
Résumé
La ménopause fait chuter les œstrogènes et entraîne une perte osseuse, et le traitement hormonal n'est pas une option pour toutes les femmes. Cette étude publiée dans Nature Aging a révélé que, dans deux cohortes hospitalières, les femmes ménopausées prenant des statines perdaient de la densité osseuse plus lentement que celles qui n'en prenaient pas. Un autre médicament contre le cholestérol, l'evolocumab, n'a montré aucun bénéfice de ce type : l'effet ne tient donc pas à la baisse du LDL. Chez la souris, l'atorvastatine a généré de l'os nouveau uniquement lorsque les œstrogènes étaient bas, mais pas chez les jeunes souris ni chez les mâles. Elle agit sur les cellules souches de la moelle osseuse qui portent le récepteur de la leptine (LEPR+). Dans ces cellules, les œstrogènes activent un facteur de croissance favorisant la formation osseuse, appelé ostéolectine. Les statines atteignent ce même facteur par une voie distincte, en rendant la protéine RAC1 plus active. Ces résultats suggèrent que les statines pourraient en partie compenser la perte de signalisation œstrogénique dans l'os, mais les données chez l'humain restent, à ce jour, observationnelles.
Résumé détaillé
La perte d'œstrogènes à la ménopause réduit la formation osseuse et accélère la perte osseuse chez les femmes, et le traitement hormonal substitutif est limité par les critères d'éligibilité, le moment de sa mise en route et les facteurs de risque. Des études observationnelles ont associé la prise de statines à une densité osseuse plus élevée ou à moins de fractures, mais les résultats sont incohérents, et les essais randomisés n'ont pas montré de bénéfice fiable sur les fractures. Cette étude a cherché à déterminer si le statut œstrogénique explique cette incohérence, et à quel niveau de la lignée cellulaire formatrice d'os les œstrogènes et les statines agissent réellement.
L'équipe a d'abord analysé des examens DXA appariés de femmes ménopausées âgées de 55 à 65 ans, ménopausées depuis au moins 3 ans. À l'hôpital Beijing Jishuitan (n = 80 : 36 témoins, 17 utilisatrices d'evolocumab, 27 utilisatrices de statines), les utilisatrices de statines présentaient un déclin annuel de la densité minérale osseuse du rachis lombaire significativement plus lent. Ce résultat a été reproduit à l'hôpital Kowloon de Suzhou (n = 89 : 49 témoins, 15 evolocumab, 25 statines). Les taux de LDL étaient comparables entre les groupes, et l'evolocumab, un inhibiteur de PCSK9, n'a pas ralenti la perte osseuse, ce qui suggère un effet indépendant du LDL.
Chez la souris, l'atorvastatine a augmenté le volume, le nombre, l'épaisseur et la densité de l'os trabéculaire chez des femelles de 18 mois et chez des femelles ovariectomisées. Elle n'a eu aucun effet chez les jeunes souris adultes, les mâles âgés ou les mâles orchidectomisés. L'evolocumab n'a, là encore, eu aucun effet. L'atorvastatine a augmenté le taux d'apposition minérale et le P1NP plasmatique, un marqueur de formation osseuse, mais a laissé inchangés le CTX-1, le nombre d'ostéoclastes et le rapport Rankl/Opg ; le gain provenait donc de la formation et non d'une réduction de la résorption. Un traçage de lignée avec une Lepr-Cre inductible par la doxycycline a montré que les statines augmentaient la contribution des cellules stromales LEPR+ aux ostéoblastes. L'atorvastatine a également favorisé la différenciation ostéogénique dans des unités formant colonies de fibroblastes (CFU-F) de souris et humaines.
Ces travaux repositionnent aussi le site d'action des œstrogènes. L'estradiol a augmenté la contribution des cellules LEPR+ aux ostéoblastes chez les deux sexes, et l'ovariectomie l'a réduite. Un rapporteur Esr1-GFP a montré que 84 % des cellules LEPR+ expriment le récepteur alpha des œstrogènes, et que 85 % des cellules Esr1-GFP+ étaient LEPR+. La délétion de Esr1 dans les ostéoblastes et les ostéocytes n'a pas atténué l'effet osseux de l'estradiol ni provoqué de perte osseuse à l'âge adulte. Sa délétion dans les cellules LEPR+ a produit les deux. L'estradiol s'est lié à une région régulatrice en amont de Oln, qui code l'ostéolectine, et les souris déficientes en Oln répondaient moins à l'estradiol.
Les statines atteignent le même gène par une voie différente. L'ostéolectine plasmatique était plus élevée chez les utilisatrices de statines dans les deux cohortes, et elle faisait partie des deux seules protéines, sur 48 testées, qui différaient dans les deux. L'atorvastatine n'a pas augmenté la masse osseuse chez les souris knock-out pour Oln, et son effet sur Oln persistait en l'absence de Esr1. Le blocage de la prénylation des protéines reproduisait l'effet des statines, et l'ajout de donneurs de groupements prényles l'inversait. Un criblage CRISPR de 197 candidats, dont 104 petites GTPases, a identifié RAC1 comme essentiel. La restriction de la prénylation augmentait RAC1 actif et la liaison de NF-kB au locus Oln.
Plusieurs réserves s'appliquent. Les données humaines sont rétrospectives et associatives, issues de petites cohortes. Les travaux mécanistiques reposent sur des souris et des cellules humaines en culture. Les cellules LEPR+ sont hétérogènes, et le sous-ensemble répondeur n'est pas défini. Les auteurs soulignent que des études randomisées et des méta-analyses antérieures n'ont trouvé aucune protection cohérente des statines contre les fractures.
Principales conclusions
- Statin use was linked to a significantly slower annual lumbar spine BMD decline in postmenopausal women in two cohorts (Beijing n = 80; Suzhou n = 89), whereas evolocumab users showed no such benefit despite comparable LDL levels
- In 18-month-old female and ovariectomized mice, atorvastatin raised trabecular bone volume and mineral apposition rate, but had no effect in young adult mice, aged males or orchiectomized males
- Bone gain came from formation, not reduced resorption: P1NP rose while CTX-1, osteoclast number and Rankl/Opg expression were unchanged
- Esr1-GFP reporter mice showed 84% of LEPR+ cells express estrogen receptor-alpha; deleting Esr1 in LEPR+ cells, but not in osteoblasts/osteocytes, blunted estradiol's bone anabolism and accelerated adult bone loss
- Estradiol (10 μg/kg/day for 4 weeks) upregulated 22 osteogenic genes in LEPR+ cells including Oln, and ERα bound an upstream Oln regulatory region in mouse and human cells
- Plasma osteolectin was higher in statin users in both cohorts (it was one of only two of 48 proteins that differed), and atorvastatin failed to increase bone in Oln-knockout ovariectomized mice
- A CRISPR screen of 197 candidate prenylated proteins (104 small GTPases) found Rac1 deletion abolished statin-induced Oln transcription, osteogenesis and bone gain; statins raised active RAC1 and NF-kB binding at the Oln locus
Méthodologie
L'étude a combiné des données rétrospectives de DXA du rachis lombaire appariées, issues de 169 femmes ménopausées âgées de 55 à 65 ans (réparties en groupes statine, evolocumab et sans traitement hypolipémiant, avec exclusion des médicaments actifs sur l'os et des principales comorbidités), avec un important travail chez la souris. Les modèles murins comprenaient des femelles âgées, des animaux ovariectomisés et orchidectomisés, un traçage de lignée (fate mapping) Tet-On Lepr-Cre inductible, des délétions conditionnelles d'*Esr1* et de *Rac1*, des souris knock-out pour *Oln* et des allèles rapporteurs, évalués par microCT, histomorphométrie dynamique et marqueurs plasmatiques. Les tests mécanistiques ont fait appel à des cultures de CFU-F humaines et murines, au RNA-seq, au CUT&Tag, au marquage de la prénylation et à un criblage CRISPR-Cas9. Les analyses statistiques reposaient sur des tests ANOVA bilatéraux, de Kruskal-Wallis, t de Student ou de Mann-Whitney, avec correction pour comparaisons multiples.
Limites de l'étude
Les données humaines sont rétrospectives, observationnelles et de petite taille (n = 80 et n = 89) ; un facteur de confusion résiduel et un biais d'indication ne peuvent donc pas être exclus, et l'étude ne permet pas de prouver que les statines sont à l'origine du ralentissement de la perte de BMD. La plupart des données mécanistiques proviennent de souris et de cellules en culture, et les cellules LEPR+ sont hétérogènes, de sorte que le sous-groupe répondeur reste inconnu. Les auteurs soulignent également que les études randomisées et les méta-analyses n'ont pas montré de manière cohérente une prévention des fractures par les statines. Les déclarations de conflits d'intérêts et de financement ne figuraient pas dans le texte fourni.
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