Les macrophages SPP1 favorisent la progression du cancer gastrique par le remodelage stromal médié par SERPINE1

Le cancer gastrique demeure l'une des principales causes de décès liés au cancer dans le monde, en partie parce que le microenvironnement tumoral (TME) — en particulier ses composantes immunitaires et stromales — favorise activement la progression tumorale. Les macrophages au sein du TME sont très diversifiés et dépendent du contexte, mais les états spécifiques de macrophages qui entraînent de mauvais pronostics, ainsi que les intermédiaires moléculaires par lesquels ils remodèlent le stroma environnant, restaient mal compris. Cette étude a eu recours à une approche transcriptomique multimodale pour combler ces lacunes avec une résolution granulaire et spatialement résolue.

Les chercheurs ont intégré des données de séquençage d'ARN à cellule unique issues du jeu de données public GSE183904, des données de transcriptomique spatiale provenant de GSE251950, et des données d'expression tumorale en masse issues de TCGA-STAD. Le clustering non supervisé a permis d'identifier cinq sous-clusters de macrophages distincts au sein du tissu cancéreux gastrique : macro_SPP1, macro_IL1B, macro_C3_CX3CR1, macro_FCN1, et un cluster de type résident. L'analyse des communications cellule-cellule a révélé une intensification marquée de la signalisation intercellulaire dans le tissu tumoral par rapport au tissu normal, avec des modifications particulièrement prononcées dans les voies de signalisation MIF, COLLAGEN, FN1, LAMININ et SPP1 — toutes des médiateurs connus du remodelage matriciel et de la suppression immunitaire.

L'analyse de survie a démontré que les signatures des macrophages macro_SPP1 et macro_IL1B étaient significativement associées à une survie globale plus courte chez les patients atteints de cancer gastrique, tandis que macro_C3_CX3CR1 était lié à de meilleurs résultats. Pour identifier le connecteur moléculaire entre macro_SPP1 et le remodelage stromal, l'équipe a croisé les gènes marqueurs de macro_SPP1 avec les gènes différentiellement exprimés associés à la tumeur issus de TCGA-STAD. Cette liste de candidats a ensuite été soumise à une régression à risques proportionnels de Cox et à plusieurs algorithmes d'apprentissage automatique, notamment des approches LASSO, forêt aléatoire et machine à vecteurs de support. SERPINE1 (également connu sous le nom de PAI-1, inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 1) s'est systématiquement classé en tête des candidats pronostiques à travers toutes les méthodes. Une expression élevée de SERPINE1 était indépendamment associée à une survie globale réduite ainsi qu'à des signatures transcriptionnelles stromales, myéloïdes et vasculaires dans les données tumorales en masse.

L'analyse de transcriptomique spatiale a fourni un contexte tissulaire essentiel : les régions à expression élevée de SERPINE1 au sein des tumeurs gastriques étaient spécifiquement co-enrichies en programmes géniques liés aux fibroblastes et aux cellules endothéliales, ainsi qu'en signatures de voies associées à la signalisation TGF-β, à la réponse à l'hypoxie, à l'activité inflammatoire et au remodelage de la matrice extracellulaire (ECM). Ce schéma de co-localisation spatiale suggère que SERPINE1 opère à l'interface de l'activité immunitaire pilotée par les macrophages et du compartiment stromal qui entoure et soutient les cellules tumorales. La modélisation par perturbation virtuelle a en outre indiqué que SERPINE1 pourrait influencer les réseaux transcriptionnels myéloïdes et liés à la matrice au-delà de sa seule expression dans l'épithélium tumoral.

La validation fonctionnelle dans des lignées cellulaires de cancer gastrique a confirmé la pertinence biologique de SERPINE1. L'invalidation stable de SERPINE1 a significativement réduit la prolifération cellulaire et la capacité de formation de colonies, et a substantiellement altéré la migration et l'invasion cellulaires dans des tests en chambre de Transwell. Ces résultats in vitro s'accordent avec les rôles connus de SERPINE1 en tant qu'inhibiteur de protéase influençant le remodelage de l'ECM, ainsi qu'avec ses fonctions émergentes dans la régulation de la plasticité des cellules tumorales. Ensemble, les données multi-omiques et les expériences fonctionnelles positionnent SERPINE1 comme un nœud central reliant la biologie des macrophages macro_SPP1, les programmes de remodelage stromal et l'agressivité tumorale intrinsèque — en faisant un candidat biomarqueur convaincant et une cible thérapeutique potentielle dans le cancer gastrique.