Un patch intelligent à microneedles cible la ferroptose pour accélérer la cicatrisation des ulcères buccaux

Les ulcères buccaux touchent environ un quart de la population mondiale et récidivent de façon persistante ; pourtant, les traitements actuels — corticostéroïdes topiques et anesthésiques locaux — échouent en grande partie parce que les médicaments sont éliminés par la salive et ne peuvent pas pénétrer la dense barrière de fibrine recouvrant le lit de l'ulcère. Cette étude visait à identifier le mécanisme pathologique central qui conduit à la progression de l'ulcère et à construire un système d'administration capable de le cibler.

Le séquençage transcriptomique de biopsies de muqueuse buccale provenant de six patients présentant des ulcères, comparés à six témoins sains, a révélé une activation frappante de la voie de la ferroptose : GPX4 (une enzyme anti-ferroptotique clé) était sous-exprimé, tandis que les gènes pro-ferroptotiques SAT1 et ACSL4 étaient surexprimés. La ferroptose — caractérisée par une peroxydation lipidique catalysée par le fer et une accumulation incontrôlée d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) — est ainsi apparue comme un facteur central, jusqu'alors méconnu, de la mort cellulaire muqueuse dans les ulcères buccaux.

Pour contrer ce mécanisme, l'équipe a sélectionné la spermidine (SPD), une polyamine endogène qui combat la ferroptose sur plusieurs fronts : elle élimine les ERO, active la mitophagie pour éliminer les mitochondries endommagées et favorise la polarisation des macrophages M2 afin de supprimer l'inflammation médiée par NF-κB. La SPD a été greffée de manière covalente sur de l'acide hyaluronique (HA) activé via des liaisons amide (produisant HTS), qui a ensuite été réticulé avec du dextrane oxydé (ODEX) par des liaisons dynamiques de base de Schiff pour former l'hydrogel adhésif HTSO. La lidocaïne a été physiquement incorporée dans l'ODEX pour une analgésie concomitante. Une couche supérieure non adhésive (GSC), composée de chitosane carboxyméthylé, de gélatine et de fibroïne de soie, a été réticulée de manière ionique avec du CaCl₂ et laminée sur la base HTSO, créant ainsi l'architecture asymétrique de type Janus. Un moule en polydiméthylsiloxane a conféré un réseau de microaiguilles intégré, capable de pénétrer mécaniquement la barrière de fibrine.

In vitro, MN-HTSO-C a démontré une libération soutenue de SPD, une forte adhésion à la muqueuse humide, une rigidité mécanique appropriée pour la pénétration muqueuse et une excellente cytocompatibilité avec les kératinocytes oraux humains. Dans des kératinocytes soumis à un stress au H₂O₂, le système a significativement réduit les marqueurs de ferroptose (peroxydation lipidique, accumulation de fer, effondrement du potentiel de membrane mitochondriale) ainsi que les niveaux d'ERO. Dans un modèle d'ulcère buccal chez le rat induit par l'acide acétique, MN-HTSO-C a accéléré la cicatrisation, restauré l'expression de GPX4, réduit ACSL4 et SAT1, favorisé la polarisation des macrophages M2, stimulé l'angiogenèse médiée par le VEGF et augmenté le dépôt de collagène ainsi que la régénération épithéliale — surpassant à la fois les microaiguilles sans principe actif et les pansements à base de triamcinolone acétonide utilisés en pratique clinique standard.

Ces résultats établissent la ferroptose comme une cible thérapeutique accessible dans la maladie ulcéreuse buccale et démontrent qu'une microaiguille de Janus asymétrique chargée d'une polyamine endogène peut répondre aux problèmes convergents de mauvaise rétention des médicaments, d'imperméabilité de la barrière de fibrine et de mort cellulaire pathologique impliquant de multiples voies. Cette plateforme pourrait être largement applicable à d'autres maladies muqueuses associées à la ferroptose, telles que la colite ulcéreuse ou l'ulcère gastrique.