Un hydrogel intelligent brise la boucle ROS-ferroptose-inflammation responsable de la dégénérescence discale

La dégénérescence discale intervertébrale (DDI) est la principale cause structurelle de lombalgies dans le monde, entretenue par une triade auto-amplificatrice d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) en excès, de ferroptose (mort cellulaire par peroxydation lipidique dépendante du fer) et d'inflammation persistante dans les cellules du nucleus pulposus (CNP). Les traitements actuels — chirurgie et anti-inflammatoires — soulagent les symptômes sans enrayer la dégénérescence. Cette étude propose une stratégie biomateriau visant à briser ce cycle délétère à ses racines moléculaires.

Le séquençage d'ARN en cellule unique de tissu NP humain a confirmé que la DDI sévère se caractérise par une élévation des gènes promoteurs de la ferroptose (<i>ACSL4</i>, <i>SLC39A14</i>, <i>CHAC1</i>), une suppression des gènes inhibiteurs de la ferroptose (<i>GPX4</i>, <i>FTH1</i>, <i>HSPB1</i>), une réduction du glutathion, une élévation du malondialdéhyde, ainsi que des niveaux plus élevés d'IL-1β et d'IL6 par rapport à une dégénérescence légère — ce qui valide l'axe ERO-ferroptose-inflammation comme mécanisme physiopathologique central.

Pour cibler cet axe, l'équipe a synthétisé des nanozymes d'oxyde de cérium modifiés par des nanofeuillets de phosphore noir (BP@CeO₂), recouverts de membranes plasmiques de CNP (MBC). Le composant BP agit comme tampon sacrificiel des ERO : ses atomes de phosphore s'oxydent préférentiellement, préservant le Ce(IV) d'un appauvrissement par réduction rapide et régénérant en continu le Ce(III) pour maintenir le piégeage des ERO. Le revêtement membranaire de CNP confère un ciblage homologue, améliorant considérablement l'absorption cellulaire par rapport aux particules non revêtues. Le MBC a ensuite été encapsulé dans un hydrogel dynamique d'alcool polyvinylique/gélatine modifiée UPy/tétraborate de sodium (PG@MBC), réticulé par des liaisons hydrogène et des liaisons ester boronique clivables par les ERO, permettant une gélification in situ après injection et une libération de MBC stimulo-dépendante dans l'environnement discal riche en ERO.

In vitro, le PG@MBC a significativement réduit les ERO intracellulaires, la peroxydation lipidique et les marqueurs de ferroptose dans des CNP soumises à un stress oxydatif par H₂O₂, tout en préservant l'intégrité mitochondriale et en restaurant l'expression de GPX4 et FTH1. Sur le plan mécanistique, le nanozyme a supprimé la stabilité de l'ARNm de l'IL6 en empêchant la protéine de liaison à l'ARN HuR de s'associer aux transcrits d'IL6 — mis en évidence par immunoprécipitation d'ARN et des expériences de sauvetage par surexpression de HuR — bloquant ainsi l'axe de signalisation IL6/STAT3 qui, autrement, amplifie à la fois l'inflammation et la ferroptose. Dans des modèles de DDI par ponction à l'aiguille chez le rat et par lésion annulaire chez le lapin, l'injection intradiscale d'hydrogel PG@MBC a restauré l'index de hauteur discale, l'intensité du signal IRM en pondération T2, l'expression de l'aggrécan et du collagène II, ainsi que la densité des CNP par rapport aux groupes non traités ou traités par hydrogel contrôle, sans toxicité systémique observée.

Ce travail établit un cadre mécanistique dans lequel les ERO, la ferroptose et l'inflammation forment une boucle d'amplification progressive dans la DDI, et démontre que le ciblage simultané du stress oxydatif (via le cyclage soutenu Ce(III)/Ce(IV)) et de l'amplification inflammatoire (via l'inhibition HuR/IL6/STAT3) au sein d'un dépôt injectable mimant le tissu peut efficacement restaurer la structure et la fonction discales. Cette approche se distingue par la combinaison, au sein d'une plateforme unique, de nanofeuillets de BP biodégradables, d'un ciblage homologue par membrane cellulaire et d'une délivrance par hydrogel stimulo-dépendant.