La surexpression de SIRT6 maintient la chromatine du foie de souris âgées dans un état jeune, et pourrait même la faire rajeunir

Le vieillissement s'accompagne d'une dérive épigénétique, notamment d'une perte d'hétérochromatine et d'une altération des marques d'histones. Ces changements alimenteraient l'inflammation chronique et le déclin métabolique observés dans les tissus âgés. SIRT6 est une enzyme nucléaire dépendante du NAD+ qui désacétyle l'histone H3 sur les lysines 9, 18 et 56. C'est un facteur de longévité reconnu : les souris qui en sont dépourvues vieillissent prématurément, tandis que celles qui le surexpriment vivent plus longtemps. La manière dont SIRT6 façonne la chromatine à l'échelle du génome au grand âge n'avait pas été cartographiée, et cette étude comble cette lacune dans le foie.

L'équipe a utilisé des souris C57Bl/6 transgéniques pour SIRT6, déjà décrites dans des publications antérieures, ainsi que des souris sauvages issues des mêmes portées. Elle a analysé le foie de mâles jeunes (5 à 7 mois) et âgés (18 à 21 mois), avec 6 à 8 animaux par groupe. Les méthodes comprenaient l'ATAC-seq pour l'accessibilité de la chromatine, le RNA-seq pour l'expression génique et l'analyse de la méthylation de l'ADN à l'échelle du génome. Le ChIP-seq a servi à étudier les marques d'acétylation des histones. Par ailleurs, un vecteur AAV a été utilisé pour surexprimer SIRT6 chez des souris mâles âgées.

Chez les souris sauvages, l'accessibilité de quelque 247 000 pics ATAC-seq augmentait avec l'âge, et les régions répétées LINE-1 devenaient plus accessibles. Les foies âgés des souris transgéniques SIRT6 ne présentaient pas cette ouverture globale et ressemblaient beaucoup à ceux de souris sauvages jeunes. L'effet dépendait de l'âge, car les souris transgéniques jeunes et les souris sauvages jeunes étaient similaires, bien que les régions LINE-1 aient été moins accessibles même chez les jeunes animaux transgéniques. Les auteurs ont défini environ 5 200 domaines associés au vieillissement (aging-associated domains, AAD). Les régions qui s'ouvraient avec l'âge avaient tendance à se refermer avec la surexpression de SIRT6, et l'inverse était vrai pour les régions qui se fermaient. La méthylation de l'ADN a également été analysée dans les AAD ouverts et fermés. Selon le résumé, le vieillissement augmentait l'expression des gènes inflammatoires et réduisait celle des voies métaboliques, et SIRT6 inversait les deux phénomènes.

Le résumé indique aussi que les motifs de facteurs de transcription de la famille ETS étaient enrichis dans les régions qui gagnent en accessibilité avec l'âge. Les motifs de facteurs de transcription enrichis dans le foie étaient enrichis dans les régions qui perdent en accessibilité. H3K9ac, mais pas H3K56ac, était associée à l'ouverture liée à l'âge, et SIRT6 inversait cet effet. Chez les souris âgées, la surexpression de SIRT6 par AAV a non seulement ralenti mais inversé les changements de la chromatine, ramenant l'accessibilité vers un profil juvénile.

Dans l'ensemble, ces travaux suggèrent que SIRT6 agit comme un frein au vieillissement hépatique au niveau de la chromatine, en réduisant l'acétylation de H3K9 et en modulant l'accès des facteurs de transcription. Le résultat obtenu avec l'AAV est le plus intéressant sur le plan translationnel, car il laisse penser que le vieillissement épigénétique établi pourrait être réversible. Parmi les réserves : les données proviennent de souris mâles et d'un seul organe, et le modèle principal repose sur une surexpression transgénique tout au long de la vie. Les conséquences fonctionnelles ont été déduites en grande partie à partir de mesures transcriptomiques et de la chromatine plutôt que de résultats physiologiques détaillés.