Sirt6 maintient le sulfure d'hydrogène à un niveau jeune en régulant le métabolisme des composés monocarbonés

Le vieillissement entraîne un déclin progressif du sulfure d'hydrogène (H₂S), un gazotransmetteur aux propriétés cytoprotectrices étendues, notamment la réduction de l'inflammation, l'amélioration de l'autophagie et l'amélioration de la fonction cardiovasculaire. Le H₂S est également un médiateur clé des bénéfices de la restriction calorique (RC). Cependant, les mécanismes moléculaires reliant le vieillissement, le métabolisme du H₂S et l'enzyme pro-longévité Sirt6 étaient jusqu'alors inconnus.

Cette étude a utilisé des souris transgéniques surexprimant Sirt6 (Sirt6 TG, souris MOSES), ainsi que des contrôles Sirt6 knockout (KO) et de type sauvage, à des âges jeune et avancé. La production hépatique de H₂S, les niveaux de métabolites à un carbone, les activités enzymatiques, la transcriptomique et le profilage comparatif de l'acétylome ont été réalisés afin de disséquer le rôle régulateur de Sirt6 dans la voie de transsulfuration (TSP) et le cycle de la méthionine.

Les auteurs démontrent que Sirt6 contrôle le H₂S hépatique via deux mécanismes distincts mais complémentaires. Dans le premier, Sirt6 réprime l'expression de l'antiporteur cystine-glutamate Slc7a11 (système xCT) de manière dépendante de Sp1. La réduction de l'import de cystine mime un état de restriction en cystéine, ce qui régule à la hausse l'enzyme productrice de H₂S, la cystathionine gamma lyase (Cgl), augmentant ainsi la production de H₂S. Dans le second mécanisme, le profilage exhaustif de l'acétylome de foies de souris âgées a identifié une acétylation différentielle dépendante de Sirt6 sur la quasi-totalité des enzymes à un carbone. De manière critique, Sirt6 désacétyle la méthionine adénosyltransférase alpha 1 (Matα1) en lysine 235, réduisant son activité de synthèse du SAM. Comme le SAM active normalement de manière allostérique la cystathionine bêta synthase (Cbs) et inhibe l'enzyme du cycle des folates MTHFR, la diminution du SAM prévient une activation excessive de la TSP via Cbs et maintient le H₂S dans la plage bénéfique nanomolaire à faible micromolaire. Ensemble, ces mécanismes restaurent le H₂S hépatique et le SAM à des niveaux caractéristiques des animaux jeunes chez les souris Sirt6 TG âgées.

Ces résultats établissent un pont mécanistique entre l'activité de Sirt6, le métabolisme à un carbone et la TSP, et expliquent comment Sirt6 phénocopie certains aspects de la RC au niveau métabolique. Ils révèlent également que l'accumulation de SAM associée au vieillissement est activement contrecarrée par Sirt6 via un contrôle post-traductionnel, ajoutant une dimension épigénétique puisque le SAM est le donneur universel de groupes méthyle.

D'un point de vue translationnel, l'étude identifie Slc7a11, Sp1 et l'acétylation de Matα1 K235 comme des cibles exploitables. La modulation pharmacologique de ces nœuds pourrait restaurer les niveaux de H₂S et normaliser le SAM dans les tissus vieillissants, retardant potentiellement les pathologies liées à l'âge sans nécessiter de manipulation systémique de Sirt6. Les limites incluent la focalisation sur le tissu hépatique uniquement et le recours à des modèles de surexpression transgénique, qui peuvent ne pas reproduire fidèlement la régulation endogène de Sirt6.