Le médicament sénolytique Ruxolitinib prolonge l'espérance de vie chez des souris atteintes de dystrophie musculaire sévère

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique liée à l'X particulièrement dévastatrice, touchant environ 1 garçon sur 3 000. Elle provoque une atrophie musculaire progressive, des fractures squelettiques, une atteinte cardiaque et un décès prématuré. Si les thérapies géniques offrent des perspectives prometteuses à long terme, la prise en charge actuelle repose sur des glucocorticoïdes comme le deflazacort, qui prolongent la capacité de marche mais augmentent également le risque de fractures vertébrales. Cette étude explore une approche complémentaire : cibler la sénescence cellulaire, une caractéristique du vieillissement de plus en plus associée à la pathologie des maladies chroniques.

À l'aide du modèle murin dKO-Hom (déficient à la fois en dystrophine et en utrophine), qui reproduit de manière plus fidèle la DMD humaine sévère que le modèle Mdx plus modéré, les chercheurs ont d'abord confirmé que les cellules sénescentes — identifiées par les marqueurs P21, GLB1 (bêta-galactosidase) et FUCA1 — s'accumulent de façon significative dans les muscles squelettiques et cardiaques de souris dystrophiques âgées de 4 semaines par rapport aux témoins de type sauvage, mais pas dans le tissu osseux. Fait crucial, la coloration par double immunofluorescence a révélé que ces cellules sénescentes sont principalement des macrophages (GLB1+/CD68+, FUCA1+/CD68+, P21+/CD68+), et non des fibres musculaires, des cellules satellites ou des cellules endothéliales.

Le traitement par ruxolitinib (60 mg/kg/jour par voie orale pendant 12 jours) a produit un éventail remarquable de bénéfices chez les souris dKO-Hom. Il a réduit la charge en macrophages sénescents ainsi que les facteurs SASP tels que le facteur inhibiteur de la migration des macrophages (MIF) dans les muscles squelettiques et cardiaques, amélioré la microarchitecture trabéculaire de la vertèbre lombaire L5 (BV/TV, Tb.N, Tb.Th), et atténué l'histopathologie musculaire et cardiaque. Dans le modèle Mdx moins sévère, le ruxolitinib a également augmenté la force de préhension des membres antérieurs et l'endurance sur tapis roulant, et réduit la créatine kinase sérique — un marqueur des lésions musculaires. Plus remarquable encore, une seule cure de 12 jours de ruxolitinib a significativement prolongé l'espérance de vie des souris dKO-Hom, qui meurent habituellement très jeunes en raison de la sévérité de la maladie.

L'étude a également testé la fisétine et le dasatinib+quercétine (D+Q), d'autres sénolytiques établis, et a constaté qu'ils réduisaient également le nombre de macrophages sénescents, bien que le ruxolitinib se soit révélé particulièrement efficace. Dans un bras combiné, la co-administration de ruxolitinib avec du deflazacort (1 mg/kg/jour) a amélioré de manière synergique les paramètres osseux trabéculaires au niveau de la colonne lombaire et du tibia proximal, augmenté l'activité ostéoblastique, diminué le nombre d'ostéoclastes, et atténué davantage la pathologie musculaire squelettique et cardiaque par rapport au deflazacort seul — ce qui laisse supposer que le ruxolitinib pourrait compléter le traitement par glucocorticoïdes et potentiellement en compenser certains effets délétères sur l'os.

Ces résultats recadrent en partie la pathologie de la DMD comme une maladie inflammatoire liée à la sénescence, et positionnent l'inhibition des JAK — déjà disponible en clinique — comme une stratégie thérapeutique viable. Les réserves incluent la courte durée du traitement, la faible taille des cohortes animales, le recours à des modèles murins qui ne reproduisent que partiellement la DMD humaine, ainsi que l'absence de données à long terme sur la sécurité ou l'efficacité chez l'homme. Néanmoins, l'approbation existante du ruxolitinib par la FDA pour d'autres indications ouvre une voie translationnelle qui mérite d'être explorée dans le cadre d'essais cliniques pour la DMD.