Un cocktail de médicaments sénolytiques ralentit la dégénérescence génétique des disques intervertébraux chez la souris

La lombalgie figure parmi les principales causes de handicap dans le monde, et la dégénérescence des disques intervertébraux en est un facteur majeur. La prédisposition génétique représente une part substantielle du risque de dégénérescence, mais les mécanismes cellulaires reliant le fond génétique à la maladie discale restent mal compris. Cette étude comble cette lacune en utilisant des souris SM/J — une souche consanguine qui développe spontanément une dégénérescence discale précoce reproduisant la pathologie humaine, sans manipulation chirurgicale ni génétique.

L'équipe a d'abord caractérisé le paysage de sénescence chez les souris SM/J, observant des niveaux protéiques de p19ARF et de p21 nettement élevés dans les disques caudaux d'animaux âgés de 4 semaines — bien avant toute dégénérescence manifeste — par rapport à des témoins C57BL/6J du même âge. La transcriptomique par micropuces des tissus du noyau pulpeux (NP) et de l'anneau fibreux (AF) à 4 et 17 semaines a révélé une surexpression, associée à la dégénérescence, des voies liées à la sénescence (signalisation EPH-Ephrin, activité bêta-galactoside sialyltransférase) ainsi qu'une sous-expression des gènes impliqués dans le cycle cellulaire et le maintien de la matrice. Le recoupement avec l'ensemble de gènes de sénescence SenMayo publié a confirmé que la signature de dégénérescence SM/J recoupe fortement les programmes de sénescence établis.

Deux protocoles sénolytiques systémiques ont ensuite été testés : le Navitoclax (inhibiteur de BCL-2/BCL-XL) et le cocktail Dasatinib+Quercetin (DQ). Les souris SM/J traitées par DQ ont présenté des grades histologiques de dégénérescence discale significativement plus bas, une moindre abondance de p19ARF, de p21 et de composants du SASP, une meilleure viabilité des cellules du NP, un meilleur maintien des marqueurs phénotypiques et une fibrose réduite du NP. Le Navitoclax, en revanche, n'a pas amélioré la sévérité de la dégénérescence ni le statut de sénescence dans ce modèle, soulignant que l'efficacité sénolytique n'est pas universelle d'un composé à l'autre ni d'un contexte pathologique à l'autre.

Le profilage transcriptomique par RNA-seq des tissus discaux SM/J traités par DQ versus traités par véhicule a révélé des effets spécifiques aux tissus, avec une régulation du cycle cellulaire et la signalisation JNK affectées de manière commune dans les compartiments NP et AF. De manière importante, la comparaison des données DQ des souris SM/J avec celles de souris C57BL/6N vieillissantes traitées par DQ, précédemment publiées, a permis d'identifier Junb et Zfp36l1 comme cibles transcriptionnelles communes aux deux modèles, suggérant des mécanismes d'action conservés du DQ dans le disque, indépendamment de l'étiologie de la dégénérescence. L'inhibition in vitro de la voie JUN dans des cellules NP dégénérées humaines a reproduit les principaux bénéfices du DQ — réduction des marqueurs de sénescence et diminution du SASP — conférant une pertinence translationnelle directe aux résultats obtenus chez la souris.

Cette étude établit que la sénescence prématurée est un facteur cellulaire déterminant de la dégénérescence discale à prédisposition génétique, et non un simple sous-produit, et que le DQ systémique peut retarder significativement ce processus. L'identification de cibles communes JNK/Junb/Zfp36l1 dans des modèles génétiques et liés au vieillissement de la maladie discale fournit un cadre mécanistique pour de futures applications cliniques sénolytiques ciblant la lombalgie.