Les cellules sénescentes présentes dans toute la niche musculaire favorisent la sarcopénie, et les sénothérapies pourraient offrir un moyen de l'inverser

La sarcopénie, c'est-à-dire la perte progressive de masse, de force et de qualité musculaires, contribue à la fragilité, au handicap, aux chutes, aux hospitalisations et à une mortalité accrue chez les personnes âgées. Avec le vieillissement des populations, comprendre ses mécanismes est une priorité pour l'espérance de vie en bonne santé. Cette revue de la Chinese University of Hong Kong avance que la sénescence cellulaire en est un mécanisme central. Les cellules sénescentes sont arrêtées de façon stable, résistent à l'apoptose et sécrètent le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), un mélange de cytokines inflammatoires, de chimiokines, de facteurs de croissance et d'enzymes remodelant la matrice, capable de propager la sénescence aux cellules voisines.

Les auteurs synthétisent environ une décennie de littérature, en mettant l'accent sur les études en cellule unique et multi-omiques. Ils soulignent les limites des marqueurs classiques : la SA-β-gal peut apparaître dans des cellules non sénescentes, et p16INK4a et p21CIP1 varient selon le type cellulaire et le déclencheur. Parmi les jeux de données clés figurent ceux de Zhang et al. (séquençage d'ARN en cellule unique chez la souris), Perez et al. (noyaux de fibres musculaires exprimant p21, retrouvés uniquement dans le muscle humain âgé), Kedlian et al. (premier atlas du vieillissement du muscle humain) et Lai et al. (atlas multimodal couvrant différents âges et niveaux de condition physique). Li et al. ont combiné le séquençage d'ARN et d'ATAC en cellule unique dans le muscle humain vieillissant et élaboré une méthode unifiée de score de sénescence. Ils ont montré que la composition du SASP diffère considérablement selon les populations cellulaires.

La sénescence apparaît dans de nombreux types cellulaires. Les cellules souches musculaires présentent une prolifération et une différenciation altérées, avec une perte d'autophagie et un dysfonctionnement mitochondrial en cause ; stimuler l'autophagie peut restaurer leur fonction. Les progéniteurs fibro-adipogéniques (FAP) constituent une population sénescente majeure, dont un sous-groupe p16-élevé présente des lésions de l'ADN et des modifications de la chromatine. La perte du signal WISP1, issu des FAP, altère la fonction des cellules souches, et la restauration de WISP1 a rétabli la régénération chez des souris âgées. Les FAP sénescents sécrètent aussi du TGF-β, qui aggrave la fibrose.

Les fibres musculaires post-mitotiques peuvent également adopter un état de type sénescent. Un sous-ensemble de fibres âgées présente des caractéristiques dépendantes de p21, des lésions de l'ADN et une réorganisation de la chromatine, possiblement déclenchées par la libération d'ADN mitochondrial et l'activation de cGAS-STING. Les macrophages, les cellules endothéliales et les cellules de Schwann acquièrent aussi des caractéristiques sénescentes. Les macrophages sénescents ont été associés à la ferroptose et à l'atrophie musculaire dans l'arthrose. Ensemble, ces changements perturbent la niche musculaire et entretiennent une inflammation chronique.

Sur le plan thérapeutique, la revue distingue les sénolytiques, qui éliminent les cellules sénescentes, des sénomorphiques, qui suppriment le SASP. Chez des souris progéroïdes et naturellement âgées, l'élimination des cellules p16-positives, par voie génétique ou pharmacologique, a atténué les dysfonctionnements liés à l'âge, y compris dans le muscle. L'ABT263 (navitoclax) par voie orale, un inhibiteur de BCL-2/BCL-xL, a éliminé des cellules sénescentes chez des souris âgées et rajeuni les cellules souches musculaires et les cellules souches hématopoïétiques. Le texte fourni s'interrompt au milieu de cette section ; les détails sur les autres agents sénolytiques et sénomorphiques ne sont donc pas abordés ici.

La principale réserve est que les données sont en grande partie précliniques et issues de modèles murins. La revue est narrative, sans tailles d'effet agrégées, effectifs ni valeurs de p. Les limites des marqueurs rendent difficile l'identification et le ciblage précis des cellules sénescentes, et les auteurs indiquent que les mécanismes dans les fibres post-mitotiques restent inexplorés. Des essais chez l'humain dans la sarcopénie sont nécessaires avant toute utilisation clinique.