Les cellules sénescentes bloquent la régénération musculaire après une période d'inactivité — et leur élimination améliore la situation

La fonte musculaire liée à l'âge est aggravée par des épisodes d'inactivité, et les personnes âgées ne parviennent souvent pas à récupérer pleinement la masse musculaire perdue lors de la récupération. Bien que les macrophages et les cellules satellites soient des acteurs connus du remodelage musculaire, les mécanismes en amont qui perturbent ce processus au cours du vieillissement sont restés peu clairs. Cette étude, publiée dans Science Advances, examine si l'accumulation de cellules sénescentes dans la niche interstitielle musculaire est à l'origine d'une récupération altérée chez les souris âgées.

Des souris mâles jeunes (5–6 mois) et âgées (20–22 mois) ont subi 14 jours de décharge des membres postérieurs — un modèle bien validé d'atrophie par inactivité — suivis de 7 ou 14 jours de rechargement. La sénescence musculaire a été évaluée à l'aide de plusieurs marqueurs : p21 (inhibiteur des kinases cycline-dépendantes), γH2AX (marqueur des dommages à l'DNA) et SPiDER-β-Gal, une sonde fluorescente pour l'activité β-galactosidase associée à la sénescence, adaptée à la cytométrie en flux sur cellules vivantes. Le séquençage de l'RNA des cellules individuelles (scRNAseq) des cellules SPiDER-β-Gal-positives triées a ensuite été utilisé pour déterminer leur identité et leurs états transcriptionnels avec une haute résolution.

Les souris âgées présentaient des myofibres significativement plus petites et un dépôt de collagène plus important lors de la récupération par rapport aux souris jeunes, indiquant un remodelage structurel insuffisant. La dynamique des macrophages était également anormale : le muscle âgé montrait une incapacité à passer des phénotypes de macrophages pro-inflammatoires aux phénotypes anti-inflammatoires aux moments attendus lors du rechargement. Le nombre de cellules SPiDER-β-Gal-positives était élevé dans le muscle âgé et inversement corrélé avec la récupération de la masse musculaire — ce qui signifie qu'un plus grand nombre de cellules sénescentes correspondait à de moins bons résultats.

Le scRNAseq des cellules SPiDER-positives a révélé un paysage de sénescence multicellulaire diversifié dans la niche interstitielle musculaire. Les populations sénescentes comprenaient des cellules stromales (notamment des progéniteurs fibro-adipogéniques), des cellules vasculaires (cellules endothéliales et péricytes) et des cellules immunitaires (dont des macrophages). Ces populations étaient enrichies dans le muscle âgé et présentaient des signatures transcriptionnelles compatibles avec le SASP — sécrétant des cytokines pro-inflammatoires, des facteurs de remodelage de la matrice et d'autres signaux paracrines susceptibles de perturber l'environnement régénératif local.

Pour tester la causalité, des souris âgées ont été traitées avec une association de médicaments sénolytiques (dasatinib et quercétine) pendant la période de rechargement. Le traitement sénolytique a réduit la charge globale en cellules sénescentes, atténué l'accumulation de macrophages et restauré de manière significative la masse musculaire ainsi que la fonction physique chez les souris âgées. Ces résultats établissent un lien de causalité entre l'accumulation de cellules sénescentes interstitielles et la récupération musculaire altérée, et démontrent que cibler les cellules sénescentes constitue une stratégie viable pour améliorer les résultats dans le muscle âgé après une période d'inactivité.