Le sémaglutide a ralenti le vieillissement épigénétique jusqu'à 9 % dans un essai randomisé chez des personnes vivant avec le VIH

Les agonistes des récepteurs du GLP-1 comme le sémaglutide sont largement utilisés pour la perte de poids et la protection cardiométabolique, et l'on se demande de plus en plus s'ils agissent comme des gérothérapeutiques capables de ralentir le vieillissement biologique. Jusqu'à présent, on ne disposait d'aucune donnée issue d'essais randomisés sur leurs effets sur les biomarqueurs du vieillissement. Les personnes vivant avec le VIH constituent un modèle utile : elles présentent un vieillissement biologique accéléré, une inflammation chronique de bas grade persistante et un dysfonctionnement métabolique, même lorsque le traitement antirétroviral supprime le virus. La lipohypertrophie associée au VIH, un excès de graisse viscérale et ectopique, pourrait aggraver ces processus.

Il s'agissait d'une analyse épigénétique exploratoire post hoc d'un essai de phase 2b de 32 semaines, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo (NCT04019197). L'essai initial a randomisé 108 adultes selon un rapport 1:1 pour recevoir du sémaglutide par voie sous-cutanée une fois par semaine (titration de 8 semaines, puis 24 semaines à 1,0 mg) ou un placebo. Huit participants (15 %) de chaque groupe se sont retirés précocement. Des profils de méthylation de l'ADN des cellules mononucléées du sang périphérique, appariés au début de l'étude et à la semaine 32, étaient disponibles pour 84 participants (45 sous sémaglutide, 39 sous placebo). L'équipe a calculé 17 horloges de première, deuxième et troisième génération, y compris des versions fondées sur les composantes principales, conçues pour une meilleure fiabilité dans les essais longitudinaux.

Les participants avaient en moyenne 49 ans, 42 % étaient des femmes, 58 % étaient noirs, et l'IMC médian était de 32,9 kg/m². Le HOMA-IR médian était de 2,9, la hsCRP médiane de 4,1, et environ 35 % étaient des fumeurs actuels. Le traitement antirétroviral durait en moyenne depuis environ 14 ans. Les groupes étaient bien appariés, bien que les hommes représentent 67 % du groupe sémaglutide contre 49 % du groupe placebo. Les âges épigénétique et chronologique au départ étaient fortement corrélés (r = 0,83–0,99).

Dans les analyses ajustées, le sémaglutide a réduit le vieillissement épigénétique sur plusieurs horloges de deuxième et troisième génération par rapport au placebo. PhenoAge a diminué de 4,9 ans/an (p = 0,004), PCGrimAge de 3,1 (p = 0,007), GrimAge V2 de 2,3 (p = 0,009), OMICmAge de 2,2 (p = 0,009) et RetroAge de 2,2 (p = 0,030). DunedinPACE, qui mesure le rythme du vieillissement, a baissé de 0,09 unité, soit un rythme ralenti de 9 % (p = 0,01). Les horloges par systèmes ont montré des réductions parallèles des mesures de vieillissement inflammatoire, cérébral et cardiaque.

Ce sont les premières données d'essai randomisé suggérant qu'un agoniste des récepteurs du GLP-1 autorisé peut modifier les biomarqueurs du vieillissement épigénétique. Les horloges qui montrent des effets sont celles entraînées sur la mortalité, la morbidité et les phénotypes physiologiques, de sorte que le signal pourrait être pertinent sur le plan clinique. L'article n'établit pas si ce changement reflète des effets directs sur la biologie du vieillissement ou des effets secondaires liés à la réduction de la graisse viscérale et de l'inflammation. Les horloges épigénétiques sont des marqueurs de substitution, et il n'a pas été démontré que des lectures d'horloge plus lentes se traduisent par une espérance de vie en bonne santé plus longue.

Les auteurs soulignent des limites importantes. Le vieillissement épigénétique n'était pas prédéfini, et l'analyse était post hoc, avec un échantillon modeste. La cohorte était spécifique au VIH, majoritairement obèse et suivie pendant seulement 32 semaines, ce qui limite la généralisabilité. Des essais prospectifs, dotés d'une puissance adéquate et axés sur les mécanismes sont nécessaires avant de pouvoir considérer les médicaments de type GLP-1 comme des gérothérapeutiques.