La dénervation rénale atténue la rigidité cardiaque liée à l'inflammasome dans un nouveau modèle murin d'IC-FEp à multiples facteurs
Chez des souris âgées, hypertendues et nourries avec un régime riche en graisses, la dénervation rénale ainsi que le blocage de P2X7 ou de NLRP3 ont atténué le dysfonctionnement diastolique, la fibrose et l'intolérance à l'effort.
Résumé
L'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (HFpEF) est de plus en plus fréquente et dispose de peu de traitements. Les chercheurs ont mis au point un modèle murin combinant un âge avancé (18 mois), un régime riche en graisses et une hypertension induite par le L-NAME pendant 5 semaines. Ces souris présentaient une fraction d'éjection préservée mais un cœur rigide, avec une dysfonction diastolique, une hypertrophie des cardiomyocytes, une fibrose, une faible capacité à l'effort, une inflammation, ainsi qu'une augmentation de l'ATP myocardique avec activation de la voie de signalisation de l'inflammasome P2X7-NLRP3. La dénervation rénale chirurgicale a réduit la norépinéphrine, atténué cette voie, diminué la fibrose et le stress oxydatif, et amélioré la fonction diastolique ainsi que la capacité à l'effort. Des médicaments bloquant P2X7 (A438079) ou NLRP3 (MCC950) ont produit des bénéfices similaires. Les expériences sur cellules ont montré que l'ATP déclenchait la production de ROS mitochondriaux et l'activation de l'inflammasome dans les cardiomyocytes, un effet en partie inversé par l'inhibition de l'expression de P2X7 (knockdown) ou son blocage. Ces résultats sont précliniques et ont été obtenus uniquement chez des souris mâles, mais ils désignent un axe sympathique-ATP-P2X7-NLRP3 comme cible potentielle.
Résumé détaillé
L'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (ICFEp) représente plus de la moitié des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et devrait devenir la forme dominante avec le vieillissement des populations. Pourtant, les médicaments efficaces dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite ont largement échoué ici. Un des obstacles tient au fait que l'ICFEp résulte de plusieurs problèmes qui se chevauchent : vieillissement, stress métabolique, hypertension, inflammation et hyperactivité du système nerveux sympathique. Les modèles animaux simples n'en reproduisent qu'une partie.
Les auteurs ont conçu un modèle murin « à 3 hits » : des souris mâles C57BL/6J de 18 mois recevant un régime riche en graisses associé à du L-NAME (un inhibiteur de la NO synthase) pendant 5 semaines. Ils l'ont comparé à des témoins jeunes, à des souris âgées nourries avec un régime standard et à de jeunes souris « à 2 hits » (régime plus L-NAME). Ils ont ensuite testé trois interventions, chacune sur 24 souris (n=6 par groupe) : la dénervation rénale bilatérale (dénudation chirurgicale des nerfs plus phénol), l'antagoniste de P2X7 A438079 et l'inhibiteur de NLRP3 MCC950, ces deux derniers étant administrés par pompe osmotique pendant 2 semaines. Les évaluations comprenaient l'échocardiographie, la pression artérielle par brassard caudal, un test d'épuisement sur tapis roulant, l'histologie, la microscopie électronique, le RNA-seq et la protéomique, des marqueurs de stress oxydatif et des dosages ELISA de cytokines. Les expériences mécanistiques ont utilisé des cellules H9c2 et des cardiomyocytes de rats nouveau-nés stimulés par 5 mM d'ATP, avec extinction (knockdown) ou antagonisme de P2X7.
Les souris à 2 hits comme à 3 hits ont pris du poids et développé une glycémie et une pression artérielle plus élevées. Elles ont conservé une fraction d'éjection normale, mais présentaient des rapports E/e′ augmentés (dysfonction diastolique) et des parois postérieures plus épaisses. Le texte intégral qui nous a été fourni était tronqué après les premiers résultats de caractérisation du modèle ; les résultats des interventions ci-dessous proviennent donc du résumé. Les souris à 3 hits présentaient aussi une hypertrophie des cardiomyocytes, une fibrose interstitielle, une capacité d'effort réduite, des cytokines inflammatoires élevées, une augmentation de l'ATP myocardique, une activation de la voie P2X7/NLRP3, un stress oxydatif et une pyroptose. La dénervation rénale a diminué la noradrénaline systémique et myocardique, supprimé l'activation de l'inflammasome, réduit la fibrose et la taille des cellules, amélioré le E/e′ et la capacité d'effort, et diminué le stress oxydatif et la lésion myocardique. A438079 et MCC950 ont chacun amélioré la fonction diastolique et la capacité d'effort, et réduit la fibrose et l'hypertrophie. Dans les cardiomyocytes, l'ATP a augmenté les ROS mitochondriales, l'activation de l'inflammasome, la libération de cytokines et les lésions cellulaires, effets partiellement inversés par l'extinction ou le blocage de P2X7.
Dans l'ensemble, les données suggèrent que l'hyperactivité sympathique peut entretenir une boucle inflammatoire cardiaque ATP-P2X7-NLRP3 qui contribue à l'ICFEp, et qu'interrompre cette boucle au niveau du nerf, du récepteur ou de l'inflammasome peut améliorer la fonction diastolique chez la souris. Cela pourrait aider à identifier les patients ayant un tonus sympathique élevé comme candidats à la dénervation rénale ou à un traitement ciblant l'inflammasome.
Les réserves sont importantes. Seules des souris mâles ont été utilisées, les effectifs étaient faibles (n=6) et le modèle n'est qu'une approximation de l'ICFEp humaine. L'inversion des effets dans les cellules n'était que partielle, et les expériences cellulaires ont employé une dose élevée d'ATP de 5 mM. La dénervation rénale a été réalisée au début de l'induction de la maladie : elle teste donc la prévention, et non le traitement d'une ICFEp établie. L'efficacité chez l'humain reste non testée.
Principales conclusions
- A 3-hit mouse model (aged, high-fat diet, L-NAME) reproduced HFpEF: preserved EF, raised E/e′, hypertrophy, fibrosis and poor exercise capacity.
- Affected hearts showed higher ATP, P2X7/NLRP3 activation, oxidative stress, pyroptosis and inflammatory cytokines.
- Renal denervation lowered norepinephrine, suppressed inflammasome signaling, and improved diastolic function, fibrosis and exercise capacity.
- Pharmacologic P2X7 (A438079) or NLRP3 (MCC950) inhibition similarly improved diastolic function and reduced remodeling.
- In cardiomyocytes, ATP raised mitochondrial ROS and inflammasome activity, partly reversed by P2X7 knockdown or antagonism.
Méthodologie
Étude préclinique menée chez des souris mâles C57BL/6J âgées de 18 mois, soumises pendant 5 semaines à un régime riche en graisses associé à du L-NAME, et comparées à des témoins jeunes, âgés et soumis à un « double traumatisme » (2-hit) (n = 6 par groupe). Les interventions étaient une dénervation rénale versus une procédure factice (sham), l'A438079 ou le MCC950, avec échocardiographie en aveugle, histologie, test sur tapis roulant, analyses omiques et dosages biochimiques, ainsi que des expériences in vitro avec de l'ATP sur des cellules H9c2 et des cardiomyocytes de rats nouveau-nés.
Limites de l'étude
Seules des souris mâles ont été étudiées, en petits groupes (n=6), à l'aide d'un modèle qui ne reproduit que de façon approximative l'HFpEF humaine ; de plus, la dénervation a été réalisée au moment de l'induction de la maladie plutôt que sur une maladie déjà établie. Les expériences sur cellules ont utilisé de l'ATP à forte dose, avec une récupération seulement partielle, et le texte dont nous disposions était tronqué : les résultats des interventions reposent donc sur le résumé de l'article.
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