La supplémentation en cétones rétablit le métabolisme cardiaque en cas d'insuffisance cardiaque et améliore la fonction diastolique

L'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (HFpEF) devient de plus en plus fréquente avec le vieillissement, l'obésité et le diabète, et les traitements disponibles sont rares. Le dysfonctionnement mitochondrial est une caractéristique récurrente de la maladie. On ne sait pas s'il provient d'une perte de protéines mitochondriales ou d'une régulation altérée de celles qui subsistent. Cette étude a abordé cette question dans un modèle murin à « double atteinte » largement utilisé. Elle a combiné la protéomique globale, la protéomique de la S-nitrosylation et la métabolomique, puis a testé si un complément à base de cétones pouvait modifier l'utilisation des substrats énergétiques par le cœur.

Des souris mâles C57BL/6N âgées de 8 à 12 semaines ont reçu un régime à 60 % de lipides associé à du L-NAME (0,5 g/L dans l'eau de boisson) pendant 12 semaines. Le tissu ventriculaire a été pulvérisé puis réparti entre les trois analyses omiques. Un groupe traité a reçu 2 % de DL-β-hydroxybutyrate de sodium (Na-βHB ; environ 80 à 120 mg/jour) dès le premier jour du régime. Les mesures comprenaient l'échocardiographie, un test d'épuisement sur tapis roulant, le traçage isotopique au 13C dans des cardiomyocytes isolés, la respiration mesurée par Seahorse dans du tissu frais du ventricule gauche, la fluorescence MitoSOX et les rapports NADH/NAD+. Les groupes comptaient 4 à 6 animaux et ont été comparés par ANOVA à un facteur avec test de Tukey.

Le protéome global n'a que modestement changé. Les différences observées concernaient les protéines contractiles et du cytosquelette (MYH11, TAGLN, CNN1, VIM) ainsi que les collagènes de la matrice extracellulaire (COL5A1, COL6A1, COL6A6, COL14A1). La métabolomique a révélé un changement plus marqué. L'α-cétoglutarate a augmenté, le citrate est resté inchangé, et les acides dicarboxyliques azélaïque et subérique étaient nettement élevés, ce qui suggère une modification de la gestion des acides gras. Le glutathion réduit a augmenté, tandis que plusieurs oxylipines dérivées des ω-3 ont diminué. Ce profil diffère de celui de la HFpEF humaine, où le succinate, le fumarate et les acylcarnitines tendent à être plus bas.

La protéomique de la S-nitrosylation a mis en évidence un remodelage organisé et bidirectionnel. Une modification accrue est apparue sur PDK4, MLYCD, CPT2, OGDH, RYR2 et SERCA2. Les protéines touchées étaient enrichies dans les voies des acides gras, des glucides, du cycle de Krebs (TCA), des acides aminés, des cofacteurs et de l'oxydoréduction. Ce profil indiquait des changements sélectifs au niveau de nœuds de contrôle métabolique plutôt qu'une bascule uniforme de voies entières, ce qui appuie l'idée d'un état métabolique régulé par des modifications post-traductionnelles.

Le traçage isotopique a montré que les cardiomyocytes HFpEF tiraient moins d'acétyl-CoA du glucose et davantage du palmitate, sans différence significative du marquage dérivé des cétones. Le Na-βHB a réduit la contribution du palmitate et augmenté celle du β-hydroxybutyrate, mais n'a pas rétabli l'utilisation du glucose. Les enzymes cétolytiques BDH1, OXCT1 et ACAT1 n'étaient pas diminuées dans les cœurs HFpEF, et le Na-βHB a modestement abaissé BDH1. Les cœurs traités présentaient une respiration sensible à l'oligomycine plus élevée, tandis que la respiration basale restait réduite. Ils montraient aussi une normalisation partielle de plusieurs intermédiaires du cycle de Krebs, un signal MitoSOX plus faible, un rapport NADH/NAD+ plus bas et un rapport GSH/GSSG rétabli. La déformation longitudinale globale et le rapport E/E′ se sont améliorés, le rapport poids du cœur/longueur du tibia a diminué et la capacité d'exercice a augmenté. La LVEF et la fréquence cardiaque ne différaient pas entre les groupes.

Ces résultats suggèrent que la modification de l'utilisation des substrats énergétiques peut corriger partiellement les anomalies mitochondriales et fonctionnelles dans un modèle de stress cardiométabolique riche en graisses. Des réserves importantes s'appliquent. La supplémentation a commencé avec l'induction de la maladie ; l'effet pourrait donc relever de la prévention plutôt que de l'inversion. Seuls des mâles ont été étudiés, et les niveaux de métabolites à l'état d'équilibre ne renseignent pas sur le flux des voies métaboliques. Les auteurs soulignent également que le profil métabolique du modèle murin diffère de celui de la HFpEF humaine et qu'il ne doit pas être considéré comme son équivalent.