Une horloge du vieillissement basée sur les protéines prédit le risque de mortalité chez les survivants à long terme d'un cancer

Les survivants du cancer se comptent désormais en dizaines de millions et devraient dépasser 26 millions aux États-Unis d'ici 2040. Malgré l'amélioration des taux de survie, les survivants du cancer présentent un vieillissement biologique accéléré et un risque de mortalité plus élevé par rapport à leurs pairs sans cancer. Identifier ceux qui sont les plus à risque nécessite des biomarqueurs reflétant l'âge biologique réel plutôt que le seul âge chronologique. Les horloges de vieillissement protéomiques — construites à partir de protéines plasmatiques circulantes — sont particulièrement prometteuses, car les protéines se situent au plus près de la biologie des maladies et peuvent constituer des cibles thérapeutiques plus exploitables que les horloges épigénétiques fondées sur la méthylation de l'ADN.

L'équipe de recherche a développé CaPAC (Cancer-Free Proteomic Aging Clock) en appliquant une régression elastic net à 4 712 protéines plasmatiques mesurées par SomaScan chez 2 466 participants ARIC sans cancer, sélectionnés aléatoirement et âgés de 66 à 90 ans lors de la visite 5 (2011–2013). Le modèle a sélectionné 619 aptamères (613 protéines) et a été validé dans un ensemble de test indépendant comprenant 1 233 participants sans cancer et 806 survivants à long terme du cancer (LTCS) dans ARIC, puis répliqué chez 154 LTCS et 3 359 participants sans cancer issus de l'étude MESA. L'accélération de l'âge (CaPACAccel) a été définie comme le résidu obtenu en régressant l'âge prédit par l'horloge sur l'âge chronologique réel, isolant ainsi le signal de vieillissement biologique indépendamment de l'âge réel de la personne.

Chez les LTCS de l'étude ARIC, chaque augmentation d'un écart-type de CaPACAccel était associée à un risque de mortalité toutes causes confondues supérieur de 42 % (HR 1,42 ; IC 95 % 1,24–1,62 ; p<0,001), après ajustement complet pour l'âge, le sexe, la race, le centre, le niveau d'éducation, l'IMC, le tabagisme, la consommation d'alcool, l'utilisation d'aspirine, les maladies cardiovasculaires, le diabète et l'eGFR. La réplication dans les LTCS de MESA a montré un effet encore plus marqué : HR 1,62 (IC 95 % 1,12–2,33 ; p=0,009). Les analyses par type de cancer dans ARIC ont révélé des associations particulièrement fortes chez les survivantes du cancer du sein (HR 1,54 ; IC 95 % 1,05–2,25 ; p=0,028) et chez les survivants du cancer colorectal (HR 1,96 ; IC 95 % 1,19–3,22 ; p=0,008). Fait crucial, CaPACAccel était également associé à la mortalité spécifique au cancer chez les LTCS (HR 1,34 ; IC 95 % 1,09–1,64 ; p=0,005), et pas seulement à la mortalité toutes causes confondues, ce qui suggère que l'horloge capture un vieillissement biologique lié au cancer plutôt qu'un simple déclin général de la santé.

Comparé à deux horloges de vieillissement protéomiques publiées — le PAC de Lehallier (entraîné sur une population majoritairement en bonne santé et blanche) et le PAC de Sathyan (entraîné sur une tranche d'âge similaire) — CaPAC a montré une discrimination supérieure chez les LTCS, ce qui est cohérent avec l'hypothèse selon laquelle un entraînement sur des individus sans cancer permet de mieux capturer les déviations liées au cancer lorsque l'horloge est appliquée aux survivants. CaPAC a également surpassé la CRP, le biomarqueur inflammatoire le plus utilisé, dans la prédiction de la mortalité chez les LTCS, ce qui suggère que l'horloge multi-protéique capture une biologie liée au vieillissement allant au-delà de la seule inflammation. Les analyses de voies biologiques utilisant la base de données KEGG ont identifié des protéines présentes dans CaPAC liées à la fonction immunitaire, à l'activation du complément et au remodelage de la matrice extracellulaire — des processus biologiques pertinents tant pour le vieillissement que pour la progression du cancer.

Cette étude a des implications importantes pour l'oncologie clinique et la médecine de la longévité. Une horloge de vieillissement protéomique validée permettant de prédire le risque de mortalité chez les survivants du cancer pourrait aider les oncologues et les internistes à stratifier les patients, à personnaliser l'intensité de la surveillance et à identifier les candidats aux thérapies anti-âge émergentes, telles que les sénolytiques ou d'autres interventions ciblant les marqueurs du vieillissement. Les limites de l'étude comprennent des données incomplètes sur le stade au moment du diagnostic, limitant les analyses ajustées au stade pour tous les types de cancer, la conception observationnelle excluant toute inférence causale, des effectifs de LTCS relativement modestes dans MESA pour les analyses en sous-groupes, ainsi que le fait que l'identification des cas de cancer dans MESA reposait sur les codes ICD d'hospitalisation plutôt que sur un lien avec un registre, ce qui pourrait manquer des cas diagnostiqués en ambulatoire. Néanmoins, la cohérence des résultats entre deux cohortes ethniquement diverses renforce la confiance dans l'applicabilité générale de l'horloge.