Un composé végétal, la diosgénine, inverse la perte musculaire liée à l'âge chez la souris

La sarcopénie, c'est-à-dire la perte progressive de masse et de fonction musculaires avec l'âge, augmente le risque de chutes, d'invalidité et de décès. L'exercice de résistance et le traitement hormonal sont les principales interventions, mais tous deux sont limités par l'adhésion, la sécurité et leur applicabilité. L'un des principaux moteurs est le dysfonctionnement des cellules satellites, les cellules souches musculaires résidentes qui réparent et régénèrent les fibres. Leur nombre ainsi que leur capacité à proliférer et à se différencier diminuent avec l'âge. Cette étude visait à déterminer si la diosgénine, une saponine stéroïdienne issue des plantes du genre Dioscorea et composant de l'herbe Polygonatum, pouvait restaurer cette capacité.

L'équipe a utilisé 36 souris mâles C57BL/6J naturellement âgées (18 mois) et neuf témoins jeunes de 2 mois. Les souris âgées ont été randomisées en quatre groupes de neuf : témoin âgé, diosgénine à faible dose (30 mg/kg), diosgénine à forte dose (90 mg/kg) et témoin positif, le polysaccharide de Polygonatum sibiricum (200 mg/kg). Tous ont reçu leur dose quotidiennement par gavage oral pendant huit semaines. Les critères évalués étaient la force de préhension des membres antérieurs (test de l'écran inversé), l'endurance à la nage avec charge, l'indice musculaire du gastrocnémien, la surface de section transversale des fibres et les marqueurs des cellules satellites. Les évaluateurs ne connaissaient pas l'attribution des groupes (en aveugle).

Selon le résumé, la diosgénine a nettement amélioré la force de préhension et l'endurance à l'effort, augmenté l'indice musculaire du gastrocnémien et accru la surface de section transversale des fibres musculaires chez les souris âgées. Elle a élevé les taux d'ARNm et de protéines des myokines METRNL et IGF-1. Elle a également augmenté le nombre de cellules satellites en prolifération Pax7+/Ki67+ et élevé les marqueurs myogéniques Myf5, Pax7 et MyHC II. L'extrait fourni pour ce résumé était tronqué avant la section des résultats ; les tailles d'effet exactes et les valeurs de p ne sont donc pas rapportées ici.

Sur le plan du mécanisme, la diosgénine a activé SIRT1, une désacétylase dépendante du NAD+ dont l'activité diminue avec l'âge à mesure que le NAD+ baisse. SIRT1 a désacétylé PGC-1α, qui pilote le programme des myokines et le programme myogénique. Les tests mécanistiques comprenaient l'immunoprécipitation de PGC-1α avec détection par western blot de l'acétyl-lysine, ainsi que l'inhibiteur de SIRT1 EX527, qui a nettement supprimé les effets de la diosgénine. L'amarrage moléculaire (docking) sur la structure humaine de SIRT1 (PDB 4ZZJ) et un test de décalage thermique cellulaire (10 μM de diosgénine) étaient en faveur d'une liaison directe. Un modèle de myoblastes C2C12 sénescents induits par le D-galactose, testé à 0,5–2 μM, a été utilisé pour les travaux cellulaires.

Si elles sont validées, ces conclusions désignent l'axe SIRT1/PGC-1α comme une voie médicamentable pour préserver la fonction des cellules souches musculaires, en complément des stratégies à base de précurseurs du NAD+ et de l'exercice. Elles suggèrent aussi la diosgénine comme composé de tête contre la sarcopénie. L'étude couvre des mesures fonctionnelles, histologiques et moléculaires, avec un inhibiteur pharmacologique pour tester la dépendance à la voie.

Plusieurs réserves s'imposent. Seules des souris mâles ont été utilisées, et le travail animal consistait en une seule étude de huit semaines. L'immunohistochimie et l'immunofluorescence ont été quantifiées à partir d'une seule coupe tissulaire par groupe, trois champs étant traités comme des points de données distincts, ce qui gonfle la confiance statistique. La sénescence induite par le D-galactose est un modèle imparfait du vieillissement naturel. Le docking et le CETSA suggèrent une liaison, sans la prouver. Il n'existe aucune donnée humaine, et la dose, la sécurité et la biodisponibilité chez l'être humain sont inconnues.