Le ciblage personnalisé de BCL2 surmonte la résistance aux médicaments dans le mélanome

**Pourquoi c'est important :** Environ 50 % des mélanomes métastatiques présentent des mutations BRAF V600, et la combinaison dabrafenib (BRAFi) et trametinib (MEKi) constitue le traitement de référence. Pourtant, environ 80 % des patients développent une résistance acquise dans les deux ans, et l'efficacité de l'immunothérapie est diminuée après une progression sous BRAFi+MEKi. Il n'existe actuellement aucune thérapie ciblée approuvée pour cette population, ce qui représente un besoin clinique majeur non satisfait.

**Ce qui a été étudié :** L'équipe de recherche a caractérisé l'expression des protéines de la famille BCL2 — BCL2, BCL-xL, BCL2A1 et MCL1 — dans des cohortes de mélanomes du TCGA et dans 173 modèles PDX de mélanome annotés sur le plan moléculaire, dérivés de biopsies tumorales de patients prélevées lors d'une progression sous BRAFi ou BRAFi+MEKi. Ils ont ensuite mené des tests pharmacologiques in vivo de navitoclax (inhibiteur de BCL2/BCL-xL) ou de venetoclax (inhibiteur de BCL2 uniquement) en combinaison avec dabrafenib+trametinib sur un large panel de PDX à résistance acquise. L'immunohistochimie réalisée sur des biopsies tumorales appariées pré- et post-traitement a confirmé la surexpression de BCL2 après thérapie ciblée.

**Principaux résultats :** BCL2 et MCL1 ont présenté l'expression la plus élevée et la plus hétérogène parmi les quatre protéines anti-apoptotiques, tant dans les tumeurs des patients que dans les modèles PDX. Les niveaux de protéine BCL2 étaient significativement surexprimés dans les tumeurs des patients après traitement par vemurafenib ou dabrafenib+trametinib. Lors des tests in vivo sur PDX, l'ajout d'inhibiteurs de BCL2 au BRAFi+MEKi a induit des régressions tumorales dans un sous-groupe défini de modèles résistants. Une expression basale élevée de BCL2 constituait un facteur prédictif positif de réponse à la triple combinaison, tandis qu'une expression basale élevée de MCL1 prédisait la résistance. Des études fonctionnelles de surexpression de MCL1 ont confirmé le rôle causal de MCL1 dans la résistance. De façon déterminante, la combinaison d'un inhibiteur de MCL1 avec le BRAFi+MEKi a permis de surmonter la résistance médiée par MCL1 et — fait important — cette triple combinaison a également réduit les marqueurs de cardiotoxicité associés à l'inhibiteur de MCL1 par rapport à l'inhibiteur de MCL1 seul, ce qui constitue une préoccupation majeure de sécurité pour cette classe médicamenteuse.

**Implications :** Ces résultats soutiennent une approche personnalisée guidée par des biomarqueurs : les patients présentant une résistance acquise au BRAFi+MEKi dont les tumeurs expriment un niveau élevé de BCL2 pourraient bénéficier de l'ajout de navitoclax ou de venetoclax, tandis que ceux présentant un niveau élevé de MCL1 pourraient être candidats à une combinaison incluant un inhibiteur de MCL1. La réduction de la cardiotoxicité est particulièrement prometteuse sur le plan translationnel, car la sécurité cardiaque a constitué un obstacle majeur au développement des inhibiteurs de MCL1.

**Réserves :** Toutes les données d'efficacité proviennent de modèles PDX précliniques ; aucun résultat d'essai clinique n'est présenté. Les modèles PDX sont dépourvus d'un microenvironnement immunitaire intact, ce qui peut influencer les réponses dans des conditions réelles. Les seuils spécifiques d'expression de BCL2 et de MCL1 définissant une expression « élevée » nécessitent une validation clinique.