Combiner des inhibiteurs de BCL-2 et de mTOR pour cibler le cancer colorectal muté PIK3CA

Les mutations *PIK3CA* surviennent dans jusqu'à 18 % des cancers colorectaux et activent la signalisation en aval de AKT et mTOR, favorisant la survie cellulaire, la prolifération et la résistance à l'apoptose. Malgré l'intérêt clinique suscité, aucun inhibiteur de la voie PI3K n'a obtenu l'approbation de la FDA pour le cancer colorectal en tant que thérapie de référence, et la résistance aux inhibiteurs PI3K/mTOR en monothérapie constitue un obstacle persistant dans de nombreux essais. Le bras Z1F de l'essai NCI-MATCH n'a montré qu'un taux de réponse globale de 16 % avec le copanlisib seul, soulignant le besoin urgent de stratégies de combinaison efficaces.

Afin d'identifier des médicaments susceptibles de potentialiser l'activité du copanlisib, les investigateurs ont développé un nouveau criblage médicamenteux à haut débit utilisant des organoïdes cancéreux d'origine murine (MDCOs) issus de souris porteuses de mutations Apc/Pik3ca. Un panel de 96 médicaments anticancéreux aux mécanismes d'action variés a été testé seul et en association avec le copanlisib (200 nmol/L). Le criblage a fait appel à plusieurs méthodes d'analyse : la variation relative du diamètre des organoïdes, un système de score de réponse visuel, le pourcentage d'organoïdes éliminés par puits, ainsi qu'une comparaison statistique à la monothérapie par copanlisib. Le navitoclax (ABT-263), un mimétique BH3 inhibant BCL-2, BCL-xL et BCL-w, s'est imposé comme le candidat de tête selon l'ensemble des critères analytiques.

La combinaison du navitoclax avec des inhibiteurs PI3K/mTOR a été validée dans un ensemble complet de modèles précliniques. In vitro, l'association a significativement augmenté l'apoptose (mesurée par la caspase-3/7 clivée) dans des lignées cellulaires et des organoïdes de cancer colorectal porteurs de mutations *PIK3CA*, par rapport à chacun des agents utilisés seul. In vivo, des modèles de xénogreffes murines et des modèles murins génétiquement modifiés traités par navitoclax associé au dactolisib, au sapanisertib ou au copanlisib ont présenté une réduction tumorale significativement plus importante qu'avec les agents en monothérapie, avec une inhibition de la croissance tumorale et une régression observées dans les groupes recevant la combinaison. La coloscopie murine a confirmé une réduction de l'occlusion luminale chez les animaux traités.

Afin de déterminer quel membre de la famille BCL-2 est responsable de la réponse, les chercheurs ont testé des inhibiteurs sélectifs : le venetoclax (spécifique de BCL-2) et le WEHI-539 (spécifique de BCL-xL). L'inhibition de BCL-xL a reproduit le renforcement observé avec le navitoclax, tandis que l'inhibition de BCL-2 seule ne l'a pas fait, identifiant BCL-xL comme cible principale. Des études menées sur des organoïdes cancéreux dérivés de patients (PDCOs) issus d'un panel présentant des profils mutationnels variés ont conforté ces résultats. Fait notable, les PDCOs porteurs de mutations *KRAS* concomitantes ont montré une sensibilité réduite à la combinaison, suggérant que le statut *KRAS* pourrait constituer un biomarqueur potentiel de résistance.

Ces résultats fournissent une justification mécanistique et translationnelle solide en faveur de l'association d'inhibiteurs mTORC1/2 et BCL-xL dans les cancers colorectaux porteurs de mutations *PIK3CA*. L'étude met en lumière le criblage à haut débit basé sur les organoïdes comme un outil puissant pour identifier des thérapies combinées cliniquement exploitables, et oriente vers les inhibiteurs sélectifs de BCL-xL comme potentiellement préférables au navitoclax pour éviter la toxicité plaquettaire liée à la cible.