Les inhibiteurs de PARP décuplent l'efficacité de la thérapie par cellules souches dans les maladies inflammatoires

Les cellules souches/stromales mésenchymateuses (CSM) offrent d'immenses perspectives pour le traitement des maladies auto-immunes et hyperinflammatoires, mais leur potentiel thérapeutique dépend d'un « conditionnement » adéquat par les signaux inflammatoires du microenvironnement tissulaire. Comprendre comment amplifier ce processus de conditionnement est un objectif central de la médecine régénérative. Cette étude, publiée dans Stem Cell Research & Therapy, identifie PARP1 comme un frein inattendu à la fonction immunosuppressive des CSM et démontre que la levée de ce frein à l'aide d'inhibiteurs de PARP approuvés en clinique permet d'obtenir des cellules thérapeutiques substantiellement plus puissantes.

L'équipe de recherche a traité des CSM humaines dérivées du cordon ombilical et de la pulpe dentaire, ainsi que des CSM murines dérivées de la moelle osseuse, avec les cytokines inflammatoires IFNγ et TNFα (10 ng/ml chacune, pendant 24 heures), en présence ou en absence des inhibiteurs de PARP rucaparib ou olaparib, et en recourant également à des souris knock-out génétiques pour PARP1. L'inhibition pharmacologique et la délétion génétique de PARP1 ont toutes deux élevé de manière constante l'expression en ARNm et en protéine des médiateurs immunosuppresseurs — iNOS (dans les CSM murines), IDO1 (dans les CSM humaines), TSG-6, PD-L1, ainsi que les chimiokines CXCL9, CXCL10 et CXCL11 — par rapport à la stimulation par cytokines seule. Le séquençage de l'ARN a confirmé une régulation à la hausse étendue des réseaux de gènes immunorégulateurs.

Sur le plan fonctionnel, les CSM traitées avec des inhibiteurs de PARP ont montré une capacité nettement accrue à supprimer la prolifération des lymphocytes T dans des essais de co-culture utilisant des splénocytes et des PBMC marqués au CFSE. In vivo, des CSM préconditionnées (IFNγ/TNFα ± inhibiteur de PARP) ont été testées dans deux modèles murins établis. Dans le modèle de lésion hépatique aiguë induite par la ConA, les CSM prétraitées avec un inhibiteur de PARP ont réduit les taux sériques d'aminotransférases et les lésions histologiques hépatiques de manière significativement plus importante que les CSM témoins préconditionnées. Dans le modèle de colite induite par le DSS, les souris ayant reçu des CSM conditionnées avec un inhibiteur de PARP présentaient des scores d'indice d'activité de la maladie réduits, un meilleur maintien du poids corporel et une inflammation moins marquée du tissu colique.

Sur le plan mécanistique, l'équipe a constaté que l'inhibition de PARP augmentait la phosphorylation de STAT1 en tyrosine 701 (pY701-STAT1) dans les CSM stimulées par les cytokines. STAT1 est un facteur de transcription essentiel à l'expression de iNOS, IDO1 et PD-L1 dans les CSM activées. Le blocage de STAT1 avec l'inhibiteur nifuroxazide ou le knock-out génétique de STAT1 a aboli l'augmentation de l'expression des facteurs immunosuppresseurs observée lors de l'inhibition de PARP, confirmant que pY701-STAT1 est l'effecteur aval clé. Fait notable, l'inhibition de PARP n'affectait pas les niveaux totaux de protéine STAT1, mais uniquement son état de phosphorylation, ce qui suggère un nœud de régulation post-traductionnel.

Ces résultats revêtent une importance conceptuelle : alors que les inhibiteurs de PARP sont connus pour atténuer les réponses pro-inflammatoires dans les macrophages, ils amplifient paradoxalement les réponses anti-inflammatoires dans les CSM — ces deux effets étant bénéfiques dans les contextes de maladies inflammatoires. L'étude soulève également la possibilité que des patients recevant déjà des inhibiteurs de PARP (par exemple, des patients atteints de cancer traités par olaparib) puissent présenter une biologie des CSM modifiée, une considération importante pour les thérapies combinées. Le recours à des inhibiteurs de PARP approuvés par la FDA offre une voie de traduction clinique claire, bien qu'une validation clinique chez l'humain reste nécessaire.