Les enzymes PARP et leurs inhibiteurs transforment le traitement du cancer et au-delà

**Pourquoi c'est important :** La famille d'enzymes PARP se situe à l'intersection de la maintenance du génome, de la régulation immunitaire et du métabolisme. Alors que les inhibiteurs de PARP deviennent un pilier de l'oncologie de précision — et sont de plus en plus pertinents dans les maladies infectieuses et dégénératives — il est essentiel pour les cliniciens et les chercheurs de comprendre leur biologie complète afin de naviguer dans un paysage thérapeutique en pleine expansion.

**Ce qui a été étudié :** Cette revue exhaustive de 2025 synthétise la classification, la structure des domaines et les fonctions biologiques des 17 membres de la famille PARP, puis détaille les mécanismes pathologiques dans le cancer, les infections virales, la neurodégénérescence, les maladies cardiovasculaires et les troubles métaboliques. Les auteurs couvrent de manière systématique les mécanismes d'action des PARPi — notamment la létalité synthétique et le piégeage de PARP — les approbations cliniques, les voies de résistance, les effets indésirables et les stratégies thérapeutiques de nouvelle génération.

**Principaux résultats :** PARP1, PARP2 et PARP3 sont les principaux acteurs de la réponse à la réparation de l'ADN, coordonnant la réparation par excision de bases, la réparation des cassures simple brin, la recombinaison homologue et la jonction d'extrémités non homologues via la PARylation. Les tankyases (PARP5A/B) régulent la biologie des télomères et la signalisation Wnt/β-caténine via des domaines à répétitions ankyrine et SAM. Les membres à activité catalytique atténuée — PARP9, PARP13, PARP14 — fonctionnent comme des mono-ADP-ribosyltransférases ou des effecteurs de signalisation dans l'immunité innée et le métabolisme de l'ARN. Sur le plan clinique, quatre PARPi approuvés exploitent la létalité synthétique dans les tumeurs déficientes en recombinaison homologue ; le piégeage de PARP (immobilisation cytotoxique de PARP sur l'ADN) est un effet mécanistiquement distinct et puissant. La résistance survient via des mutations de réversion de BRCA, une restauration de la recombinaison homologue, une stabilisation des fourches de réplication, un remaniement épigénétique et une dynamique altérée entre le médicament et sa cible. Des études précliniques démontrent une activité antivirale des PARPi contre le VHB, le VIH et le SARS-CoV-2, ainsi qu'un potentiel thérapeutique dans la maladie de Parkinson, les accidents vasculaires cérébraux, l'ischémie cardiaque, la fibrose et le diabète de type 2.

**Implications :** Au-delà de l'oncologie, cette revue positionne les PARP comme des régulateurs essentiels dans les pathologies liées au vieillissement — la neurodégénérescence, le dysfonctionnement métabolique et les lésions cardiovasculaires impliquent tous une activité PARP dérégulée et un épuisement du NAD⁺. Les approches de nouvelle génération, notamment les dégradeurs de PARP à base de PROTAC, les inhibiteurs sélectifs d'isoformes et les combinaisons raisonnées avec des inhibiteurs d'ATR/CHK1, un blocage des points de contrôle immunitaires ou des modulateurs épigénétiques, offrent des voies pour surmonter la résistance et élargir l'utilité clinique. La biopsie liquide et la sélection des patients guidée par des biomarqueurs fonctionnels pourraient encore personnaliser davantage la thérapie.

**Mises en garde :** En tant que revue narrative, aucune donnée expérimentale originale n'est générée ; les conclusions dépendent de la qualité et de la portée des études citées. De nombreuses applications non oncologiques restent précliniques. Les mécanismes de résistance et les fonctions spécifiques aux isoformes sont incomplètement caractérisés, et les toxicités spécifiques aux tissus (hématologiques, gastro-intestinales, spécifiques aux organes) continuent de limiter une utilisation plus large.