L'inhibiteur de PAI-1 TM5614 pourrait aider à éliminer les cellules souches de LMC résistantes au traitement
Un inhibiteur de PAI-1 force les cellules souches leucémiques quiescentes à sortir de leur dormance, les rendant vulnérables à la thérapie par ITK et permettant potentiellement une rémission sans traitement.
Résumé
La leucémie myéloïde chronique (LMC) est alimentée par des cellules souches leucémiques (CSL) qui se cachent dans la moelle osseuse à l'état dormant, hors de portée des inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) standard. Le TM5614, un inhibiteur du PAI-1, perturbe la signalisation de la niche médullaire qui maintient ces cellules souches en état de quiescence, les forçant à entrer en division cellulaire active où les TKI peuvent les détruire. Des essais de phase II menés chez 33 patients atteints de LMC ont montré un taux cumulé de réponse moléculaire profonde MR4.5 de 33,3 % à 12 mois — soit environ quatre fois le taux de conversion spontanée historique de ~8 % sous TKI seuls. Aucune préoccupation de sécurité liée à des saignements ou à des troubles de la coagulation n'a été signalée. Un essai de phase III en double aveugle, incluant 60 patients, est en cours pour confirmer l'efficacité.
Résumé détaillé
La leucémie myéloïde chronique (LMC) est causée par le gène de fusion BCR::ABL1, résultant d'une translocation chromosomique dans les cellules souches hématopoïétiques. Depuis l'approbation de l'imatinib en 2001, les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ont considérablement amélioré la survie, et les patients présentent désormais une espérance de vie comparable à celle de la population générale. Toutefois, la nouvelle frontière est la rémission sans traitement (TFR) — la capacité d'arrêter complètement les ITK sans rechute — ce qui nécessite d'atteindre et de maintenir une réponse moléculaire profonde (DMR, définie comme BCR::ABL1 IS ≤ 0,01 % ou ≤ 0,0032 %). Cette revue de Takahashi et Harigae résume la justification scientifique et le développement clinique du TM5614, un nouvel inhibiteur du PAI-1, en tant que stratégie de combinaison visant à permettre à un plus grand nombre de patients atteints de LMC d'accéder à la TFR.
Le problème central réside dans le fait que les cellules souches leucémiques (CSL) de la LMC restent dormantes et quiescentes dans la niche médullaire, les rendant insensibles aux ITK. Même avec des ITK de deuxième génération tels que le nilotinib, le dasatinib et le bosutinib, seulement 42 à 52 % des patients nouvellement diagnostiqués atteignent une DMR à cinq ans, et des modèles mathématiques suggèrent que l'élimination complète des cellules de LMC pourrait nécessiter plus de 30 ans de traitement continu. Le PAI-1 (inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 1) maintient la quiescence des cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse par la régulation du système fibrinolytique. Le TM5614, développé par conception médicamenteuse assistée par la structure à partir de données cristallographiques aux rayons X du PAI-1 humain, perturbe cette signalisation de niche, mobilisant les cellules souches vers un cycle cellulaire actif — où les ITK peuvent alors les éliminer.
Des travaux précliniques sur des modèles murins de LMC ont démontré que l'imatinib combiné au TM5614 améliorait significativement l'éradication des cellules de LMC dans la moelle osseuse et prolongeait la survie. De façon cruciale, les receveurs de transplantations en série traités par la combinaison n'ont pas développé de maladie de type LMC, suggérant une véritable élimination des CSL. Il est à noter que l'expression du PAI-1 serait nettement surexprimée dans les cellules souches de LMC humaines (données non publiées citées par les auteurs), ce qui implique que même de faibles doses de TM5614 pourraient mobiliser sélectivement les CSL de LMC tout en préservant les cellules souches hématopoïétiques normales.
Des essais de phase I menés chez des hommes adultes sains ont confirmé une pharmacocinétique linéaire pour des doses orales uniques de 30 à 240 mg, l'ensemble des événements indésirables observés à des doses répétées de 60 à 120 mg étant qualifiés de légers. L'étude de phase II, partie 1, a montré que quatre semaines de TM5614 en association avec un ITK étaient sûres et permettaient d'atteindre une DMR chez certains patients, sans toutefois la maintenir après l'arrêt du traitement — soulignant la nécessité d'un traitement plus prolongé. L'étude de phase II, partie 2, a recruté 33 patients atteints de LMC en phase chronique sous traitement stable par ITK de première ou deuxième génération, présentant une MMR mais pas une MR4.5. Après 48 semaines de traitement combiné, l'incidence cumulée de la MR4.5 était de 33,3 % (IC 95 % : 18,0–51,8 %), contre environ 8 % de conversion spontanée historique sous ITK seuls. La demi-vie du BCR::ABL1 IS à deux mois s'est révélée être un solide prédicteur de l'obtention d'une MR4.5 à 12 mois (AUC ROC 0,83 ; seuil de 48 jours, sensibilité 0,80, spécificité 0,91). L'obtention d'une DMR était notamment plus élevée (50 %) chez les patients traités par ITK depuis 3 à 5 ans.
Un essai de phase III multicentrique, en double aveugle et contrôlé par placebo est en cours, recrutant 60 patients (30 par bras), ciblant les patients présentant une MMR mais pas une MR4.5 après ≥ 3 ans de traitement par ITK. Le critère d'évaluation principal est le taux de maintien de la DMR à deux ans (estimé à 42,5 % pour le TM5614 contre 10,2 % pour le placebo). En cas de succès, le TM5614 pourrait devenir le premier traitement adjuvant permettant à une proportion significative de patients atteints de LMC — actuellement plafonnée à environ 50 % — d'atteindre une DMR et, in fine, d'arrêter complètement les ITK.
Principales conclusions
- Phase II part 2 trial (n=33): cumulative MR4.5 rate at 12 months was 33.3% (95% CI: 18.0–51.8%) with TM5614 + TKI, vs ~8% spontaneous conversion on TKIs alone
- BCR::ABL1 IS half-life at 2 months predicted MR4.5 achievement at 12 months with AUC ROC of 0.83, sensitivity 0.80, specificity 0.91 (cutoff: 48 days)
- DMR achievement rate was 50% in patients who had received TKIs for 3–5 years, suggesting optimal treatment window
- No bleeding events or abnormal coagulation were reported in phase II, confirming safety of PAI-1 inhibition at therapeutic doses
- Phase I: single oral doses of TM5614 30–240 mg showed linear AUC pharmacokinetics; all adverse events at 60 and 120 mg repeated doses were mild
- Only ~50% of newly diagnosed CML patients achieve DMR even after 10 years of second-generation TKI therapy (nilotinib 10-yr cumulative DMR: 61.2%; imatinib: 39.2%)
- Phase III trial targets 42.5% two-year DMR continuation rate for TM5614 combination vs 10.2% for TKI + placebo, requiring n=60 (alpha 0.05, beta 0.2)
Méthodologie
Il s'agit d'une revue narrative résumant des données précliniques issues de modèles murins, une étude pharmacocinétique de phase I chez des hommes adultes sains, et un essai clinique de phase II à l'initiative d'un investigateur (partie 2 : n=33 patients atteints de LMC en phase chronique sous ITK stable avec RMM mais sans RM4,5, traitement combiné de 48 semaines). L'essai de phase III est une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, randomisée, comparative entre groupes, portant sur 60 patients au total (30 par bras), dont le critère de jugement principal est le taux de maintien de la RMP à deux ans. La puissance statistique a été calculée en supposant un alpha de 0,05 (bilatéral) et un bêta de 0,2. Les données historiques de contrôle issues d'essais en monothérapie par ITK ont été utilisées pour définir le seuil de référence du bras placebo.
Limites de l'étude
Il s'agit d'une revue narrative de données cliniques de phase précoce avec de petits effectifs (n=33 dans la partie 2 de la phase II), ce qui limite la puissance statistique et la généralisabilité des résultats. L'essai de phase III demeure en aveugle et est toujours en cours, de sorte que l'efficacité ne peut pas encore être confirmée. Les auteurs déclarent des liens financiers avec Novartis, Pfizer, Otsuka Pharmaceutical et Asahi Kasei Pharma, ce qui peut constituer un conflit d'intérêts étant donné l'implication de ces entreprises sur le marché des inhibiteurs de tyrosine kinase dans la LMC.
Ce résumé vous a plu ?
Recevez les dernières recherches sur la longévité dans votre boîte de réception chaque semaine.
Saisissez votre e-mail pour vous abonner :