PAI-1 favorise la progression du cancer cutané et bloque l'immunothérapie — Un nouvel inhibiteur montre des résultats prometteurs

Le plasminogène activateur inhibiteur de type 1 (PAI-1) est depuis longtemps reconnu comme un régulateur de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse, mais son rôle dans la biologie du cancer est bien plus complexe. Cette revue exhaustive du département de dermatologie de la Tohoku University Graduate School of Medicine, publiée dans Current Treatment Options in Oncology (2025), consolide un ensemble de données probantes en pleine expansion, montrant que PAI-1 est un acteur central de la progression tumorale dans plusieurs types de cancers cutanés. Fait crucial, ce rôle s'exerce par des mécanismes directement liés à la sénescence cellulaire — une caractéristique phare de la biologie du vieillissement —, ce qui fait de ce sujet une question relevant à la fois de l'oncologie et de la longévité.

PAI-1 active la voie p53/p21, induit le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) et favorise la polarisation des macrophages M2 au sein du microenvironnement tumoral (TME). Les composantes du SASP, notamment l'IL-6, l'IL-8, la CCL2, la MMP-3 et la CXCL5, créent une niche profondément immunosuppressive qui bloque l'activité des lymphocytes T cytotoxiques. PAI-1 augmente également directement la production de PD-L1 soluble par les cellules tumorales, supprimant ainsi de manière indépendante l'immunité antitumorale. Dans les cellules endothéliales, la surexpression de PAI-1 élève l'activité de la SA-β-galactosidase, active p53, p21, p16 et Rb, et accélère la sénescence cellulaire — les signaux SASP qui en découlent recrutant par la suite des macrophages associés aux tumeurs (TAMs) et des fibroblastes associés au cancer (CAFs) qui soutiennent la croissance tumorale.

Dans le mélanome cutané, PAI-1 supprime les chimiokines attractant les lymphocytes T produites par les TAMs, tout en surexprimant la CXCL5, une chimiokine SASP pro-tumorale. L'inhibiteur de PAI-1 TM5614, combiné au nivolumab dans un essai de Phase I/II (jRCT2021210029) portant sur 27 patients atteints de mélanome réfractaire aux anti-PD-1, a produit un taux de réponse objectif de 25,9 % à 8 semaines (IC à 95 % : 12,9–44,9 % ; p = ,027) et une survie sans progression médiane de 174 jours (IC à 95 % : 114,4–232,9). Ce taux de réponse objectif est comparable à celui de la combinaison nivolumab plus ipilimumab dans les populations occidentales (28–31 %) et dépasse nettement les résultats obtenus chez les patients japonais recevant cette combinaison en lignes ultérieures (8,3–16,1 %). Un essai de Phase III randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo (jRCT2021240049) est désormais en cours. Une analyse des biomarqueurs en post-hoc a identifié des facteurs SASP élevés — CXCL2 et IL-16 — chez les non-répondeurs, et a impliqué la signalisation AhR via IL4I1 comme voie de résistance supplémentaire.

Dans l'angiosarcome cutané (CAS), PAI-1 favorise l'angiogenèse en se liant à la vitronectine pour permettre la migration des cellules endothéliales, en protégeant celles-ci de l'apoptose induite par le ligand Fas, et en stimulant la sécrétion de VEGF-C, d'IL-23p19 et de CXCL5. L'axe IL-17A/CXCL5 forme une boucle autocrine avec PAI-1 qui favorise la transition endothélio-mésenchymateuse (EndMT), la fibrose et la néovascularisation tumorale. Le niveau d'expression de PAI-1 est corrélé au pronostic des patients atteints de CAS, et un essai de Phase II (jRCT2021230016) évalue TM5614 chez ces patients. Dans le carcinome épidermoïde cutané, PAI-1 est induit précocement dans les lésions précancéreuses, concentré aux marges tumorales et amplifié par la co-stimulation TGF-β1 et EGF via la voie EGFR–MEK–ERK, favorisant ainsi la transition épithélio-mésenchymateuse.

Dans la mycosis fongoïde (MF), le PAI-1 sérique et la MMP-9 sont significativement élevés au stade tumoral par rapport à la phase précoce de la maladie. L'acide hyaluronique de faible poids moléculaire, abondant dans les formes avancées de MF, induit le SASP, qui à son tour stimule l'expression de PAI-1 — un axe SASP–PAI-1 proposé comme moteur de la progression de la maladie. Le bexarotène supprime cet axe en inhibant la synthèse de l'HA et en régulant à la baisse les cytokines SASP, notamment l'IL-23p19. La revue conclut que l'inhibition de PAI-1, notamment via TM5614, représente une stratégie thérapeutique mécanistiquement fondée dans plusieurs cancers cutanés caractérisés par une résistance aux traitements et des microenvironnements immunosuppresseurs, la stratification des patients selon les niveaux de PAI-1 et de biomarqueurs SASP constituant une priorité clé pour l'avenir.