L'inhibiteur PAI-1 favorise la croissance du cancer cutané et bloque l'immunothérapie — son inhibition pourrait constituer une piste thérapeutique

Le plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) est depuis longtemps reconnu comme un régulateur de la fibrinolyse — il bloque les activateurs du plasminogène de type urokinase et de type tissulaire (uPA et tPA), supprimant ainsi la dissolution des caillots et favorisant la thrombose. Cette revue complète de l'Université de Tohoku recadre le PAI-1 en tant que régulateur principal du microenvironnement tumoral (TME) des cancers cutanés, avec des rôles dans l'échappement immunitaire, le remodelage stromal et l'angiogenèse qui en font une cible thérapeutique convaincante dans plusieurs tumeurs malignes cutanées, notamment le mélanome, le carcinome basocellulaire, l'angiosarcome cutané et le lymphome T cutané.

La découverte cliniquement la plus frappante concerne le contrôle exercé par le PAI-1 sur l'expression de PD-L1 et la réponse à l'immunothérapie. Dans le modèle murin de mélanome B16F10, le PAI-1 entraîne la surexpression de PD-L1 sur les cellules tumorales et stromales via la voie de signalisation JAK2/STAT3. Le blocage du PAI-1 réduit l'abondance des cellules immunosuppressives au site tumoral, augmente l'infiltration des lymphocytes T cytotoxiques et produit une régression tumorale mesurable en association avec des anticorps anti-PD-1. Chez des patients atteints de mélanome, les taux sériques de PAI-1 à l'état basal étaient significativement plus faibles chez les répondeurs que chez les non-répondeurs au traitement anti-PD-1, et l'expression du PAI-1 dans les cellules tumorales était également plus élevée chez les non-répondeurs — établissant ainsi le PAI-1 comme biomarqueur prédictif de l'efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.

Le PAI-1 remodèle le TME via deux grandes populations de cellules stromales. Premièrement, il favorise la polarisation M2 des macrophages associés aux tumeurs (TAMs) via les voies de signalisation JAK2/STAT3 et IL-6/STAT3, un mécanisme confirmé dans le mélanome, le cancer gastrique, le cancer colorectal et le carcinome épidermoïde de la tête et du cou, à la fois par séquençage de l'ARN en cellule unique et par des modèles expérimentaux. Le séquençage en cellule unique dans le cancer gastrique a montré que l'ARNm du PAI-1 était le plus élevé dans le tissu tumoral par rapport au tissu normal adjacent, et qu'il était corrélé à un stade clinique avancé, à un pronostic global plus défavorable et à une infiltration plus importante de macrophages M2. Deuxièmement, le PAI-1 active les fibroblastes associés aux cancers (CAFs) : dans le carcinome épidermoïde de l'œsophage, les CAFs traités par cisplatine sécrètent du PAI-1, qui favorise ensuite la survie tumorale et réduit l'efficacité de la chimiothérapie — les patients présentant des CAFs PAI-1 positifs avaient une survie sans progression significativement plus courte. Dans le carcinome épidermoïde du col de l'utérus, le PAI-1 dérivé des CAFs induit une transition endothéliale-mésenchymateuse dans les cellules endothéliales lymphatiques, initiant ainsi la lymphangiogenèse associée à la tumeur et permettant la métastase lymphatique.

Le rôle pro-angiogénique du PAI-1 est paradoxal au regard de son identité d'inhibiteur de protéase. En décrochant les cellules endothéliales de la vitronectine et en les réorientant vers des matrices riches en fibronectine, et en protégeant les cellules endothéliales de l'apoptose médiée par le ligand Fas induite par l'hypoxie ou le VEGF, le PAI-1 soutient la néovascularisation dont les tumeurs solides ont besoin pour croître et se disséminer. Dans l'angiosarcome cutané — une tumeur vasculaire issue de cellules tumorales d'origine endothéliale — le PAI-1 induit des facteurs pro-angiogéniques incluant IL-23p19, VEGF-C et CXCL5, et son niveau d'expression est corrélé au pronostic du patient, faisant de lui une cible thérapeutique particulièrement directe dans cette tumeur maligne.

Les implications translationnelles entrent désormais dans la phase de test clinique. Le PAI-1 inhibiteur à petite molécule TM5614 est actuellement évalué dans un essai de phase 2 pour l'angiosarcome cutané (jRCT2021230016), et des essais supplémentaires ciblant le mélanome sont en cours ou terminés, avec quatre essais recensés au total. Il est important de noter que la revue souligne que les concentrations physiologiques de PAI-1 favorisent l'invasion tumorale et l'angiogenèse, tandis que des niveaux supraphysiologiques inhibent paradoxalement l'angiogenèse — une dépendance à la dose dont les stratégies de dosage clinique devront tenir compte. L'hétérogénéité des sous-types de CAFs (CAFs de type myofibroblastique RGS5+, CAFs matriciels et CAFs immunomodulateurs) varie également selon le grade de malignité tumorale, ajoutant de la complexité à la prédiction des patients qui bénéficieront le plus d'une thérapie ciblant le PAI-1.