La protéine p53 élimine les tumeurs pulmonaires via une cascade de sénescence cachée

Le carcinome pulmonaire adénocarcinome (LUAD) est la forme de cancer du poumon la plus courante et la plus létale. Environ la moitié de tous les cas de LUAD présentent des mutations inactivatrices de *TP53*, et la restauration de la fonction p53 a longtemps été considérée comme une stratégie thérapeutique prometteuse — pourtant difficile à concrétiser, car les événements moléculaires précis régissant la régression tumorale induite par p53 étaient mal compris. Cette étude offre la déconstruction la plus détaillée à ce jour de cette cascade thérapeutique.

Les chercheurs ont exploité un système génétique murin sophistiqué dans lequel l'oncogène KrasG12D est activé de façon conditionnelle dans les cellules épithéliales pulmonaires, tandis que p53 est simultanément invalidé, produisant de manière reproductible des LUAD agressifs. Un système CreER inductible par le tamoxifène a ensuite permis à l'équipe de restaurer différents allèles de p53 — de type sauvage, un mutant TAD2 « super-suppresseur » (p53⁵³,⁵⁴), un mutant TAD1 (p53²⁵,²⁶), ou un double mutant TAD dépourvu de toute transactivation (p53²⁵,²⁶,⁵³,⁵⁴) — dans des tumeurs établies. L'allèle p53⁵³,⁵⁴, qui hyperactive un sous-ensemble de gènes cibles de p53, a induit la régression tumorale la plus puissante, offrant un outil précieux pour cartographier les programmes transcriptionnels responsables.

Des analyses par immunoprécipitation de la chromatine et des analyses transcriptomiques ont révélé que p53 transactive directement *Tsc2*, codant pour le Complexe de Sclérose Tubéreuse 2 (TSC2), un régulateur négatif bien caractérisé du complexe kinase mTORC1. L'élévation du taux de TSC2 supprime l'activité de mTORC1, qui phosphoryle et séquestre normalement TFEB (Facteur de Transcription EB) dans le cytoplasme. Lorsque mTORC1 est inhibé, TFEB est transloqué vers le noyau et active son réseau de gènes cibles régissant la biogenèse lysosomale et l'autophagie — des processus qui ont été robustement induits dans les tumeurs en régression. De manière cruciale, ce programme d'autophagie piloté par TFEB était nécessaire à l'induction de la sénescence cellulaire dans les cellules LUAD, car l'inhibition génétique ou pharmacologique de l'autophagie ou de TFEB bloquait les marqueurs de sénescence.

Les cellules tumorales sénescentes n'étaient pas simplement en arrêt de croissance, mais avaient acquis un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), libérant des cytokines et des chimiokines qui recrutaient des macrophages dans le microenvironnement tumoral. Ces macrophages phagocytaient ensuite les cellules cancéreuses sénescentes, éliminant physiquement la masse tumorale et entraînant une régression mesurable à l'imagerie et à l'histologie. La déplétion des macrophages atténuait la régression, confirmant leur rôle non redondant. La validation dans des lignées cellulaires humaines de LUAD et des organoïdes dérivés de patients a montré que l'axe p53→TSC2→mTORC1↓→TFEB→autophagie→sénescence est conservé dans la biologie humaine.

La portée de cette étude va au-delà de la clarification mécanistique. En identifiant TSC2, TFEB, mTORC1, les inducteurs d'autophagie et les agents activateurs de macrophages comme des nœuds de la voie de régression dépendante de p53, elle fournit un plan rationnel pour des thérapies combinées — par exemple, l'association d'inhibiteurs de MDM2 (qui libèrent la p53 de type sauvage) avec des analogues de la rapamycine ou des activateurs de TFEB afin d'amplifier la cascade thérapeutique, potentiellement à des doses activatrices de p53 plus faibles épargnant ainsi la toxicité sur les tissus normaux.