L'hyperactivation de mTOR accélère le vieillissement pulmonaire via la sénescence cellulaire spécifique au type cellulaire

La fibrose pulmonaire et l'emphysème sont des maladies pulmonaires dévastatrices liées à l'âge, mais les raisons pour lesquelles certains individus développent l'une plutôt que l'autre restent mal comprises. Cette étude examine si la suractivation de mTOR (mechanistic target of rapamycin) dans des populations spécifiques de cellules pulmonaires entraîne des phénotypes pathologiques distincts médiés par la sénescence, et si l'élimination de ces cellules sénescentes peut inverser les lésions.

À l'aide de la technologie Cre-lox, les chercheurs ont créé trois modèles murins conditionnels knock-out dépourvus de TSC1 — un régulateur négatif clé de mTORC1 — dans les fibroblastes/cellules musculaires lisses (SM22-TSC1⁻/⁻), les cellules endothéliales (PDGF-TSC1⁻/⁻) ou les cellules épithéliales alvéolaires (SPC-TSC1⁻/⁻). Trois mois après la délétion, les trois souches présentaient une activité élevée de mTORC1 et mTORC2 (pS6K, pAkt-Ser473 et pGSK3 élevés) ainsi qu'une régulation à la hausse des marqueurs de sénescence p16, p21 et γH2AX — sans aucun facteur de stress externe tel que la fumée de cigarette ou les rayonnements.

De manière frappante, la pathologie pulmonaire qui en résultait différait selon le type cellulaire. Les souris SM22-TSC1⁻/⁻ ont développé une fibrose pulmonaire, avec des scores d'Ashcroft élevés, une coloration au Sirius rouge révélant du collagène, ainsi que des niveaux élevés de Col1A1, Col3A1, PAI1 et de phospho-Smad3. Les souris PDGF-TSC1⁻/⁻ ont développé un emphysème (augmentation de l'intercept linéaire moyen) sans fibrose. Les souris SPC-TSC1⁻/⁻ ont présenté un phénotype mixte — à la fois emphysème et fibrose plus légère — avec Col1A1 et PAI1 élevés, mais Col3A1 et pSmad3 sélectivement absents par rapport aux souris SM22, ce qui indique que la sénescence induite par les fibroblastes produit une réponse fibrotique plus sévère.

Le traitement par ABT-263 (navitoclax), un sénolytique qui favorise l'apoptose des cellules sénescentes en inhibant les protéines de la famille Bcl-2, a réduit les marqueurs de sénescence et augmenté la caspase-3 clivée dans les trois modèles. Cela s'est accompagné d'une réduction de l'activation de la voie mTOR et d'une inversion significative du phénotype pathologique dans chaque souche — la fibrose s'est résolue chez les souris SM22-TSC1⁻/⁻, l'emphysème s'est amélioré chez les souris PDGF-TSC1⁻/⁻, et les deux composantes se sont améliorées chez les souris SPC-TSC1⁻/⁻. La réponse des marqueurs individuels de sénescence à l'ABT-263 variait selon les souches, suggérant des différences spécifiques au type cellulaire dans les programmes de sénescence.

Lorsque le même traitement par ABT-263 a été appliqué à des souris naturellement âgées — présentant un emphysème spontané, une fibrose et une activité mTOR élevée — les améliorations de la pathologie pulmonaire n'ont été que marginales. Cela suggère que la sénescence accumulée avec l'âge et les lésions pulmonaires induites par mTOR deviennent progressivement ancrées et plus difficiles à inverser, comparativement à une maladie aiguë d'origine génétique. L'ensemble de ces résultats implique la sénescence médiée par mTOR, spécifique au type cellulaire, comme moteur central de phénotypes divergents du vieillissement pulmonaire, tout en soulignant les limites des stratégies sénolytiques pour inverser pleinement une maladie établie liée à l'âge.