Des régimes obésogènes et des bactéries intestinales s'associent pour renforcer l'immunothérapie anticancéreuse chez la souris
Dans 12 modèles murins de régime alimentaire, la réponse à l'anti-PD-1 variait selon le régime, mais n'était pas significativement associée aux mesures métaboliques. Par ailleurs, L. johnsonii associé à un régime obésogène a favorisé la régression tumorale chez des souris axéniques.
Résumé
Un IMC plus élevé est associé à de meilleurs résultats des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans certains cancers, malgré les risques de l'obésité pour la santé. Les chercheurs ont testé 12 régimes alimentaires chez la souris, en se concentrant sur un modèle de cancer du poumon. La sensibilité à l'anti-PD-1 variait selon le régime, mais n'était pas associée de manière significative au poids, à la masse grasse, à l'intolérance au glucose, à l'insuline, à la leptine ni à un score métabolique composite. Selon le résumé de l'étude, les régimes obésogènes favorisaient des écosystèmes microbiens capables de rétablir la sensibilité après un changement de régime de courte durée ou après une greffe de selles provenant de modèles non répondeurs. Chez des souris axéniques, Lactobacillus johnsonii associé à un régime obésogène a favorisé la régression tumorale. Chez la souris, les greffes de selles de donneurs humains à IMC élevé ont également amélioré l'efficacité du traitement par rapport à celles de donneurs à IMC normal. Ces résultats précliniques suggèrent que les interactions entre l'alimentation et le microbiote contribuent à expliquer l'association avec l'IMC ; ils ne justifient pas d'adopter un régime riche en graisses pendant un traitement anticancéreux.
Résumé détaillé
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) ont transformé la prise en charge du cancer, mais des réponses durables ne surviennent que chez une minorité de patients. Des études épidémiologiques associent un IMC plus élevé à de meilleurs résultats sous ICI dans plusieurs cancers, dont le cancer du poumon et le mélanome. Cette étude a exploré les interactions entre l'alimentation, le dysfonctionnement métabolique et le microbiote intestinal à l'aide de 12 modèles d'alimentation chez la souris, en se concentrant principalement sur le cancer du poumon.
Les régimes différaient par leurs sources de nutriments et comprenaient des régimes conventionnels pauvres en graisses, riches en graisses et de type occidental, des régimes inspirés de différents modèles alimentaires, ainsi que des régimes avec substitution de fibres. Après 15 semaines, les chercheurs ont caractérisé le poids corporel, la composition corporelle, la tolérance au glucose, l'insuline et la leptine, puis ont établi un score métabolique composite. Des scores plus élevés étaient inversement corrélés aux lymphocytes T CD4+ circulants (r = -0,80, P = 0,0025) et aux lymphocytes T CD8+ (r = -0,59, P = 0,049). Chez les souris porteuses de tumeurs, des scores plus élevés étaient corrélés à un rapport lymphoïdes/myéloïdes sanguin plus faible (r = -0,82, P = 0,0019), avec davantage de neutrophiles et moins de lymphocytes T. La croissance des tumeurs pulmonaires HKP1 n'était corrélée ni au poids corporel ni au score métabolique.
Le séquençage du gène de l'ARNr 16S bactérien a montré des différences importantes du microbiote intestinal selon le régime. Les régimes associés à un score métabolique plus élevé étaient enrichis en plusieurs familles bactériennes, dont les Lactobacillaceae. La sensibilité à l'anti-PD-1 variait fortement selon le régime, mais parmi les 12 régimes, aucune association significative n'a été observée avec le poids corporel, la masse grasse, l'intolérance au glucose, l'insuline, la leptine ou le score métabolique. Néanmoins, 4 des 6 régimes obésogènes (66,7 %) étaient associés à une réponse aux ICI, contre 2 des 6 régimes non obésogènes (33,3 %).
Le résumé de l'étude rapporte des expériences supplémentaires dont les méthodes et résultats détaillés ne figurent pas dans le texte fourni. Les régimes obésogènes favorisaient des écosystèmes microbiens persistants capables de rétablir la sensibilité aux ICI après de brefs changements de régime ou des transplantations de microbiote fécal issues de modèles non répondeurs. La monocolonisation de souris axéniques par des bactéries favorables telles que Lactobacillus johnsonii, associée à un régime obésogène, a favorisé de façon synergique la régression tumorale via l'enrichissement en métabolites d'acides aminés aromatiques d'origine microbienne.
Toujours selon le résumé, les transplantations de l'humain vers la souris provenant de donneurs à IMC élevé ont renforcé l'efficacité des ICI par rapport à celles provenant de donneurs à IMC normal. Un régime obésogène a rétabli la sensibilité après une transplantation issue d'un patient non répondeur. Il s'agit de résultats chez des souris receveuses, et non de preuves d'un bénéfice chez les patients humains.
Ces résultats suggèrent que la biologie microbienne dépendante de l'alimentation contribue à l'association entre obésité et efficacité des ICI, plutôt que le seul dysfonctionnement métabolique ne l'explique. Ce travail est préclinique, utilise principalement un modèle de cancer du poumon et repose sur de petits groupes de traitement. Le texte fourni est tronqué, ce qui limite l'évaluation des expériences ultérieures. Rien ici ne justifie d'adopter un régime riche en graisses pendant un traitement anticancéreux.
Principales conclusions
- Across 12 diets, ICI sensitivity showed no significant association with body weight, fat mass, glucose intolerance, insulin, leptin or composite metabolic score
- 4 of 6 obesogenic diets (66.7%) were associated with anti-PD-1 responses versus 2 of 6 non-obesogenic diets (33.3%)
- Metabolic score correlated inversely with blood CD4+ T cells (r = -0.80, P = 0.0025) and the blood lymphoid-to-myeloid ratio in tumor-bearing mice (r = -0.82, P = 0.0019)
- The abstract reports that obesogenic diets supported microbial ecosystems capable of restoring ICI sensitivity following short-term diet switches or FMT from non-responder models
- Gut microbiota composition varied by diet, and higher-metabolic-score diets were enriched in Lactobacillaceae and other bacterial families
- According to the abstract, L. johnsonii monocolonization together with an obesogenic diet promoted tumor regression in germ-free mice through enrichment of microbiota-derived aromatic amino acid metabolites
- Per the abstract, FMT from high-BMI human donors enhanced ICI efficacy in mice versus normal-BMI donors, and an obesogenic diet restored sensitivity after non-responder patient FMT
Méthodologie
Les chercheurs ont comparé 12 régimes alimentaires personnalisés chez la souris pendant 15 semaines, en mesurant le poids corporel, la composition corporelle, la tolérance au glucose, l'insuline, la leptine et les populations immunitaires, et en générant un score métabolique composite. Ils ont principalement utilisé le modèle de cancer du poumon HKP1 (KrasG12D Trp53-/-) et comparé l'anti-PD-1 à des témoins IgG. La taille des échantillons variait selon le test : le suivi du poids corporel portait sur 14 à 15 souris par régime, réparties en deux cohortes indépendantes, tandis que la première expérience avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI) incluait 3 à 5 souris par groupe de traitement au sein de chaque régime. Les méthodes détaillées figurant dans le texte fourni comprennent le séquençage du gène de l'ARN ribosomique 16S, la cytométrie en flux, des corrélations de Spearman bilatérales, des tests de Mann-Whitney et l'analyse LEfSe avec des seuils de FDR. Le résumé rapporte en outre des expériences de changement de régime à court terme, une FMT, une monocolonisation chez des souris axéniques et des résultats sur les métabolites microbiens, mais leurs méthodes détaillées ne sont pas fournies.
Limites de l'étude
L'étude est préclinique et porte principalement sur un seul modèle murin de cancer du poumon. La comparaison initiale avec l'anti-PD-1 reposait sur de petits groupes de 3 à 5 souris, et les régimes alimentaires administrés aux souris ne font qu'approcher les habitudes alimentaires humaines. Les résultats de transplantation de microbiote fécal (FMT) de l'humain vers la souris ne permettent pas d'établir un bénéfice chez les patients. Le texte fourni s'arrête pendant la présentation des premiers résultats sur l'association entre alimentation et ICI ; les méthodes d'intervention ultérieures, les tailles d'échantillon, le nombre de donneurs et les résultats détaillés sur les métabolites ne peuvent donc pas être évalués. Les informations relatives aux conflits d'intérêts ne figuraient pas dans le texte fourni.
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