Le NRH stimule le NAD+ et inverse les dommages métaboliques liés à l'obésité chez la souris

NAD+ est un cofacteur métabolique central consommé par les sirtuines, les enzymes PARP et d'autres régulateurs cellulaires essentiels. Ses niveaux diminuent avec l'âge et le stress métabolique, suscitant un intérêt pour les précurseurs alimentaires du NAD+ (les vitamines B3) en tant qu'agents thérapeutiques. Les précurseurs existants comme l'acide nicotinique (NA), la nicotinamide (NAM) et le riboside de nicotinamide (NR) présentent chacun des inconvénients significatifs — bouffées vasomotrices, inhibition par rétroaction négative, ou dégradation rapide dans l'intestin. Le dihydronicotinamide riboside (NRH) a été identifié comme un nouveau précurseur du NAD+ métabolisé par l'adénosine kinase (AK) plutôt que par la voie canonique NRK, laissant espérer une meilleure biodisponibilité et une pharmacologie distincte.

Cette étude a réalisé le premier essai complet de supplémentation chronique en NRH chez la souris. À l'aide d'un traceur NRH marqué isotopiquement (M+7), les auteurs ont confirmé que le NRH administré par voie orale atteint les tissus intacts selon une large biodistribution — plasma, urine, foie, rein, cœur, poumon, pancréas, muscle et même cerveau — et marque directement les réserves hépatiques de NAD+ en deux heures.

Chez des souris saines sous régime standard, 100 mg/kg/jour de NRH pendant 12 semaines n'a entraîné aucun changement significatif du phénotype métabolique, démontrant une bonne tolérance à cette dose. En revanche, lorsque des souris nourries avec un régime riche en graisses (HFD) ont reçu du NRH de manière prophylactique (débuté simultanément au HFD) ou thérapeutique (débuté après l'établissement de l'obésité), des bénéfices métaboliques nets sont apparus. Ceux-ci comprenaient une réduction du gain de poids corporel, une amélioration de la tolérance au glucose lors des tests de tolérance au glucose par voie orale (OGTT), une diminution de l'accumulation de graisses hépatiques, ainsi qu'une régulation à la hausse des gènes hépatiques gouvernant l'oxydation des acides gras et le catabolisme lipidique. Une redistribution des graisses corporelles a également été observée, le NRH modifiant la composition corporelle. Le séquençage de l'ARN dans le foie et le tissu adipeux, associé à des analyses du microbiote, a permis de caractériser les mécanismes sous-jacents à ces améliorations.

Cependant, l'étude révèle également une limite de sécurité importante. À des doses supérieures à 300 mg/kg/jour, le NRH a produit des signes d'hépatotoxicité (diminution de la phosphatase alcaline circulante) et des modifications comportementales, suggérant que sa fenêtre thérapeutique est plus étroite que celle du NR ou de la NAM. Ce profil de toxicité nécessitera une optimisation rigoureuse des doses avant toute transposition chez l'humain.

Ces résultats positionnent le NRH comme un agent thérapeutique métabolique prometteur, en particulier pour les complications associées à l'obésité telles que la stéatose hépatique non alcoolique et le diabète de type 2. La double démonstration d'une efficacité aussi bien préventive que thérapeutique dans des modèles HFD renforce son intérêt translationnel, bien que des études de détermination des doses et des évaluations de sécurité à plus long terme soient indispensables avant toute évaluation clinique.