La supplémentation en NR ralentit le vieillissement épigénétique du muscle, tandis que le HIIT l'accélère

Le muscle squelettique conditionne la mobilité, la santé métabolique et l'autonomie à un âge avancé, et son déclin est à l'origine de la sarcopénie et de la fragilité. Le dysfonctionnement mitochondrial et la dérive épigénétique sont deux marqueurs reconnus du vieillissement. Le nicotinamide riboside (NR), un précurseur du NAD+, et l'entraînement fractionné de haute intensité (HIIT) sont tous deux présentés comme des moyens de soutenir les mitochondries. On ne savait pas jusqu'ici si l'un ou l'autre ralentit le vieillissement épigénétique du muscle humain, mesuré par les horloges de méthylation de l'ADN (DNA).

Cette analyse exploratoire a regroupé trois études indépendantes menées chez l'être humain. Dans l'essai sur le NR de la Finnish Twin Cohort, des jumeaux adultes âgés de 30 à 65 ans ont pris jusqu'à 1 000 mg/jour de NR pendant cinq mois. Les données musculaires (vaste latéral) provenaient de 30 personnes et les données sanguines de 36. Deux études sur le HIIT ont fourni des biopsies musculaires : EpiH (40 adultes jeunes et plus âgés en surpoids ou obèses, six semaines) et Gene SMART (37 jeunes adultes modérément en forme, quatre semaines). Les auteurs ont calculé sept horloges : PCHorvath, PCHannum, PCPhenoAge, PCGrimAge, GrimAge2, DunedinPACE et l'horloge spécifique du muscle MEAT. Les effets ont été testés à l'aide de modèles à effets mixtes ajustés sur l'âge, le sexe et l'IMC.

La performance des horloges dans le muscle variait considérablement. MEAT prédisait bien l'âge chronologique, et GrimAge2 s'en sortait raisonnablement bien. PCGrimAge était fortement corrélée à l'âge, mais le surestimait en moyenne de 24,8 à 30,6 ans. PCHorvath, PCHannum et PCPhenoAge étaient les moins performantes, avec un R² d'environ 0,70 (environ 0,50 dans Gene SMART). Ces différences comptent lorsqu'on interprète le résultat d'une horloge isolée.

Dans le muscle, le NR a réduit significativement l'accélération de l'âge épigénétique sur trois horloges. DunedinPACE a diminué de 0,04 (p<0,001), PCHannum de 0,69 an (p=0,013) et MEAT de 2,39 ans (p<0,001). PCGrimAge a évolué dans le sens opposé, augmentant d'environ 0,5 an (p=0,007). Dans le sang, DunedinPACE, PCHorvath et PCHannum ont toutes diminué après le NR. Le HIIT a produit des effets opposés sur certaines horloges, surtout une accélération du rythme de vieillissement sur DunedinPACE. Les variations du contenu mitochondrial (quantité d'ADNmt après le NR, activité de la citrate synthase après le HIIT) étaient corrélées aux variations de l'accélération de l'âge MEAT après le NR et après six semaines de HIIT.

Un test en laboratoire n'a pas confirmé l'effet du NR. Des myotubes humains primaires traités avec 1 mM de NR pendant 72 heures présentaient un NAD+ 1,52 fois plus élevé, mais aucune horloge ne différait significativement des témoins. MEAT était légèrement plus élevée dans les cellules traitées (β=1,55, p=0,05), et les quatre horloges testées allaient toutes dans le sens opposé à celui de l'essai chez l'être humain. L'accélération de l'âge épigénétique à l'inclusion était modérément à fortement similaire au sein des paires de jumeaux (ICC de 0,66 pour MEAT, 0,78 pour DunedinPACE).

Ces résultats suggèrent que les horloges épigénétiques du muscle répondent à la fois à l'augmentation du NAD+ et à l'exercice, mais peut-être dans des directions différentes, et que l'abondance mitochondriale pourrait relier les deux. Les auteurs ne prétendent pas qu'une hausse d'une horloge après le HIIT signifie un effet néfaste. Ces horloges n'ont pas été conçues pour le muscle, les études n'étaient pas harmonisées, et les cohortes différaient par l'âge, l'IMC, la condition physique et la durée de l'intervention. L'essai sur le NR ne comportait pas non plus de groupe placebo. Les variations des horloges doivent être considérées comme des biomarqueurs générateurs d'hypothèses, et non comme la preuve d'un vieillissement biologique ralenti ou accéléré.