Un nouveau cadre TRAC définit quels patients éliminent l'amyloïde cérébrale sous traitement par anticorps anti-amyloïde

Les anticorps monoclonaux anti-amyloïde sont désormais approuvés et utilisés en pratique clinique, mais les essais ont employé des termes et des seuils hétérogènes pour les patients dont la TEP amyloïde est devenue négative. Cliniciens et chercheurs ont besoin d'un vocabulaire commun pour guider la prise en charge et concevoir les futures études. Un groupe de travail réuni par l'Alzheimer's Association, composé de cliniciens et de scientifiques du milieu universitaire, a examiné la littérature et en a proposé un.

Le terme proposé est « treatment-related amyloid clearance » (TRAC), soit la clairance de l'amyloïde liée au traitement. Il s'applique aux personnes qui (1) présentaient, avant le traitement, un dépôt d'amyloïde confirmé par un biomarqueur, (2) ont reçu un traitement ciblant l'amyloïde et (3) ont un test de suivi montrant une normalisation partielle ou complète. Pour l'instant, le groupe ne retient que la TEP amyloïde comme test de suivi et met l'accent sur les mesures quantitatives telles que les Centiloids. Un TRAC complet signifie que la TEP est revenue dans la plage négative. Un TRAC partiel correspond à une diminution significative qui reste au-dessus du critère de positivité, une catégorie qui n'était pas rapportée systématiquement jusqu'ici.

L'examen des données des essais montre des taux de TRAC complet, au suivi le plus long, d'environ 27-28 % pour le gantenerumab, 31-48 % pour l'aducanumab à forte dose, 68 % pour le lecanemab dans Clarity AD (<30 CL) et 68-76 % pour le donanemab (<24,1 CL). Dans TRAILBLAZER-ALZ 4, 70 % des patients sous donanemab ont atteint un TRAC complet à 12 mois, contre 22 % sous aducanumab. Des doses plus élevées, un traitement plus long et une charge amyloïde initiale plus faible prédisaient un TRAC complet ; dans une analyse, les patients l'atteignant en 24 semaines partaient d'environ 93 CL, contre 117 CL pour les autres. Les marqueurs fluides ont moins varié que la TEP : la p-tau217 plasmatique a diminué de moins de 40 % et ne s'est pas normalisée, ce qui concorde avec le constat que ces médicaments ne réduisent pas la charge de tau mesurée en TEP. Le gantenerumab a modifié les marqueurs fluides de façon comparable aux médicaments approuvés malgré un effet plus faible en TEP.

Les auteurs soulignent que le TRAC est un état dynamique, défini par des biomarqueurs, et non une preuve neuropathologique ni une guérison. Après l'arrêt du donanemab, l'amyloïde s'est de nouveau accumulée à environ 3,4 CL/an, et la modélisation suggère une durée médiane d'environ 3,9 ans avant de dépasser le seuil. Une TEP négative après traitement ne doit pas être interprétée comme l'absence de maladie d'Alzheimer, et les relations entre biomarqueurs peuvent différer de celles observées dans la maladie non traitée.

Les données d'autopsie sont minces. Aucun des cas traités publiés n'a montré une clairance complète des plaques, et aucun n'avait atteint un TRAC complet avant le décès. Les cas avec clairance partielle présentaient une morphologie des plaques modifiée, une angiopathie amyloïde persistante et des changements inflammatoires, en particulier en cas d'ARIA. Le cadre devrait évoluer à mesure que s'accumuleront les biomarqueurs sanguins, les données en vie réelle et les résultats d'autopsie.