Un test sanguin pour prédire la réponse aux médicaments contre la maladie d'Alzheimer s'avère insuffisant pour remplacer les scanners cérébraux

**Pourquoi c'est important :** Le donanemab (Kisunla) est l'une des deux seules thérapies modificatrices de la maladie approuvées pour la maladie d'Alzheimer à un stade précoce ; son mécanisme d'action consiste à éliminer les plaques amyloïdes du cerveau. Confirmer que l'amyloïde a été suffisamment éliminée — un seuil fixé à moins de 24,1 Centiloids — nécessite actuellement une imagerie TEP de l'amyloïde, une technique coûteuse, peu accessible et exposant les patients aux rayonnements. Un biomarqueur sanguin capable de confirmer de manière fiable cette élimination transformerait la pratique clinique, en facilitant l'accès au traitement et en simplifiant le suivi.

**Ce qui a été étudié :** Les chercheurs ont analysé les données de l'essai de phase 3 TRAILBLAZER-ALZ 2, un essai de référence ayant inclus 1 736 participants atteints d'une MA symptomatique à un stade précoce. Cette sous-analyse portait sur 830 participants traités par donanemab. Le p-tau217 plasmatique a été mesuré à l'aide de deux plateformes — un test de spectrométrie de masse de C2N Diagnostics et un immunodosage Roche Elecsys — à l'inclusion puis aux semaines 24, 52 et 76, parallèlement à une imagerie TEP de l'amyloïde avec les traceurs florbetapir ou florbetaben, convertis en unités Centiloid.

**Principaux résultats :** Au niveau du groupe, le donanemab a significativement réduit à la fois la charge amyloïde en TEP et le p-tau217 plasmatique, et les deux mesures présentaient une corrélation modeste (corrélation de Spearman). Cependant, lorsque la précision diagnostique individuelle a été évaluée pour détecter l'élimination de l'amyloïde induite par le traitement (TRAC, définie comme < 24,1 CL), le p-tau217 s'est révélé peu performant. L'aire sous la courbe ROC (AUC) n'était que de 0,61 à 52 semaines — à peine au-dessus du niveau du hasard (0,50) et bien en dessous du seuil de ≥ 0,80 généralement requis pour l'utilité clinique d'un biomarqueur. Les performances ne se sont pas améliorées de manière significative lorsque le p-tau217 a été intégré dans un modèle multivarié combinant p-tau181, GFAP, NfL, l'âge et le statut *APOE* ε4.

**Implications :** Ces résultats indiquent que le p-tau217 plasmatique, bien qu'étant un excellent biomarqueur diagnostique pour détecter la présence d'une pathologie alzheimérienne, ne peut pas être utilisé à l'heure actuelle pour déterminer si un patient a atteint une élimination significative de l'amyloïde après une thérapie anti-amyloïde. La biologie sous-jacente pourrait expliquer cet écart : le p-tau217 reflète à la fois la phosphorylation de la protéine tau induite par l'amyloïde et la charge établie en enchevêtrements tau, qui ne régresse pas aussi rapidement ni aussi complètement que les plaques amyloïdes se dissolvent. Les cliniciens et les organismes payeurs ne peuvent pas substituer une prise de sang à un examen TEP au moment de prendre des décisions d'arrêt du traitement par donanemab.

**Réserves :** L'étude a été financée par l'industrie (Eli Lilly, fabricant du donanemab) et tous les auteurs sont des employés ou affiliés de Lilly. Le seuil TRAC de 24,1 CL était prédéfini, mais correspond à un contexte réglementaire et clinique spécifique ; d'autres seuils pourraient donner des AUC différentes. Les auteurs appellent au développement de nouveaux biomarqueurs plasmatiques spécifiques des plaques — tels que les ratios plasmatiques amyloïde-bêta 42/40 ou des dosages émergents spécifiques des plaques amyloïdes — susceptibles de refléter plus directement la biologie mesurée par TEP.