De nouveaux inhibiteurs oraux de CD38 augmentent le NAD+ grâce à leur capacité à pénétrer dans le cerveau
Des scientifiques ont développé des inhibiteurs du CD38 puissants et biodisponibles par voie orale, capables d'atteindre leurs cibles dans la peau, les poumons, le foie et le cerveau — ouvrant ainsi de nouvelles pistes de recherche sur le NAD+ et la longévité.
Résumé
Des chercheurs d'AbbVie et de Sygnature Discovery ont découvert une nouvelle classe d'inhibiteurs à petites molécules ciblant le CD38, une enzyme qui dégrade le NAD+ — une molécule centrale dans le métabolisme énergétique cellulaire et le vieillissement. En partant d'un criblage virtuel de ligands, ils ont optimisé un premier candidat pour aboutir à deux composés clés : A-8531, un puissant composé outil à action périphérique, et A-3190, une variante capable de traverser la barrière hémato-encéphalique. Les deux ont démontré une pharmacocinétique solide chez le rongeur et ont montré un engagement mesurable de leur cible dans plusieurs tissus, dont le cerveau. L'activité du CD38 augmente avec l'âge et constitue l'un des principaux moteurs du déclin du NAD+. Ces inhibiteurs représentent donc des outils de recherche importants et des pistes thérapeutiques potentielles pour les maladies liées à l'âge affectant le cerveau et l'organisme.
Résumé détaillé
NAD+ est une coenzyme essentielle impliquée dans le métabolisme énergétique, la réparation de l'ADN et la signalisation cellulaire, dont les niveaux diminuent considérablement avec l'âge. CD38, une enzyme de surface cellulaire qui consomme le NAD+, est l'un des principaux responsables de ce déclin lié à l'âge. L'inhibition de CD38 est donc apparue comme une stratégie prometteuse pour restaurer les niveaux de NAD+ et potentiellement ralentir certains aspects du vieillissement biologique.
Dans cette étude, des chercheurs d'AbbVie et de Sygnature Discovery ont utilisé le criblage virtuel de ligands pour identifier un squelette imidazopyridazine comme point de départ pour l'inhibition de CD38. Grâce à une optimisation itérative basée sur la structure et les propriétés, ils ont développé le composé A-8531 (composé 25), un puissant inhibiteur de CD38 doté d'une excellente pharmacocinétique orale, adapté aux études sur les tissus périphériques.
L'analyse de la structure cristalline et la caractérisation biochimique ont révélé que A-8531 agit par inhibition incompétitive, en formant un adduit covalent avec CD38. Cette compréhension mécanistique a guidé une optimisation supplémentaire vers A-3190 (composé 39), un analogue sulfonylpyrazole thiénopyrimidine présentant des propriétés de pénétration du système nerveux central (SNC) significativement améliorées.
Dans des modèles rongeurs, A-3190 a démontré une pharmacocinétique robuste et confirmé l'engagement de la cible dans la peau, les poumons, le foie et le cerveau — ce qui le rend particulièrement précieux pour étudier le rôle de CD38 dans les pathologies neurologiques et systémiques liées à l'âge. Ces propriétés de pénétration cérébrale constituent une avancée notable, car la plupart des recherches antérieures sur les inhibiteurs de CD38 se sont concentrées sur les tissus périphériques.
Bien que ces composés soient actuellement des outils de recherche plutôt que des candidats cliniques, leur découverte représente une avancée significative vers la modulation pharmacologique de l'axe CD38-NAD+ dans le contexte du vieillissement et de la neurodégénérescence. Les principales réserves incluent la nature préclinique et précoce des résultats, ainsi que des données limitées sur la sécurité à long terme ou l'efficacité dans des modèles pathologiques.
Principales conclusions
- Virtual ligand screening identified an imidazopyridazine scaffold optimized into potent CD38 inhibitor A-8531 with strong oral bioavailability.
- A-8531 acts via uncompetitive, covalent inhibition of CD38, confirmed by co-crystal structure analysis.
- A-3190 achieved brain penetration with robust rodent pharmacokinetics and target engagement in skin, lung, liver, and brain.
- Both compounds serve as valuable preclinical tools for studying CD38's role in NAD+ decline and aging.
- Brain-penetrant CD38 inhibition opens research avenues for neurodegenerative and CNS-related age-related diseases.
Méthodologie
L'étude a utilisé le criblage virtuel de ligands pour identifier des composés candidats, suivie d'une optimisation itérative par chimie médicinale guidée par des structures de co-cristaux, des tests biophysiques et une caractérisation biochimique. Des études pharmacocinétiques chez le rongeur et des tests d'engagement de cible in vivo dans plusieurs tissus ont été utilisés pour évaluer les composés leads.
Limites de l'étude
Ces composés sont des outils précliniques et n'ont pas été évalués dans des essais cliniques humains ni dans des modèles de maladies chroniques. Le mécanisme d'inhibition covalente peut soulever des préoccupations en matière de sélectivité et de sécurité nécessitant des investigations supplémentaires. L'efficacité sur des critères d'évaluation réels des maladies liées à l'âge n'a pas encore été démontrée.
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