De nouveaux inhibiteurs du CD38 pénétrant dans le cerveau pourraient augmenter le NAD+ pour lutter contre la neurodégénérescence

NAD+ est un coenzyme essentiel dans le métabolisme énergétique cellulaire et la réparation de l'ADN, et son déclin avec l'âge est fortement associé à la neurodégénérescence et au déclin cognitif. CD38, une ectoenzyme multifonctionnelle abondamment exprimée dans des régions cérébrales telles que le striatum et l'hippocampe, est l'un des principaux consommateurs de NAD+ dans les tissus des mammifères. L'inhibition de CD38 est donc apparue comme une stratégie prometteuse pour restaurer les niveaux de NAD+ dans le cerveau vieillissant, susceptible de ralentir ou d'inverser les processus neurodégénératifs.

L'équipe de recherche de Cerevance Limited, en collaboration avec des partenaires de WuXi Apptec, Evotec et Beactica Therapeutics, a mené une campagne de chimie médicinale rationnelle guidée par la structure afin d'identifier des inhibiteurs de CD38 à petites molécules capables de franchir la barrière hémato-encéphalique. Partant d'une série initiale de composés, l'équipe a optimisé de manière systématique la puissance, la sélectivité et les propriétés pharmaco-cinétiques — notamment la pénétration de la barrière hémato-encéphalique (BHE), qui constitue un défi majeur pour les thérapeutiques ciblant le système nerveux central.

L'aboutissement de ces travaux est CVN14, décrit comme puissant, sélectif vis-à-vis des cibles non souhaitées, capable de franchir la barrière hémato-encéphalique et doté de propriétés pharmacocinétiques favorables pour des études précliniques avancées. Le composé a démontré sa capacité à inhiber l'activité enzymatique de CD38, ce qui devrait entraîner une élévation mesurable du NAD+ dans le tissu cérébral — le principal paramètre pharmacodynamique en aval pour cette classe de cibles.

De manière déterminante, les auteurs ont résolu la première structure cristallographique aux rayons X à haute résolution de CVN14 lié à CD38 en complexe avec l'ADPR (adénosine diphosphate ribose), le produit enzymatique de l'hydrolyse du NAD+. Ces données structurales ont révélé que CVN14 se lie de manière incompétitive — c'est-à-dire qu'il se fixe préférentiellement au complexe enzyme-produit plutôt qu'à l'enzyme libre. Cette compréhension mécanistique est importante pour déterminer comment optimiser davantage les inhibiteurs de nouvelle génération et pour prédire l'efficacité in vivo.

CVN14 est positionné comme un composé outil moléculaire permettant d'explorer la biologie de CD38 dans des modèles de neurodégénérescence, et les données structurales et pharmacologiques divulguées fournissent une base solide pour développer des inhibiteurs de CD38 à pénétration cérébrale améliorée, en vue d'une utilisation thérapeutique potentielle dans des pathologies telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et le déclin cognitif lié à l'âge.